Сакс Д. Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий. Джессика Снайдер Саксмикробы хорошие и плохие. Наше здоровье ивыживание в мире бактерий

От сепсиса до хронических инфекций
Смертоносный сепсис – самая опасная форма реакции иммунной системы на бактерий,
которые упорно остаются в организме, будь то в живых тканях или на поверхности искусственных структур. Но это не единственный неправильный путь, по которому может пойти иммунная система в ответ на непрекращающееся присутствие таких бактерий. Если ее ответом оказывается слабое хроническое воспаление, это может привести к развитию одного из множества распространенных заболеваний, подтачивающих здоровье человека.
Возможно, самое распространенное из них – атеросклероз, или отвердевание стенок артерий.
Данные ряда исследований указывают на то, что образующиеся при этом бляшки, которые могут закупоривать просвет артерий, связаны с иммунной реакцией на бактерий,
затаившихся на стенках кровеносных сосудов. По-прежнему остается загадкой, почему у одних людей иммунная система терпит присутствие таких бактерий, а у других реагирует на него непрерывным воспалением. То же самое можно сказать о Helicobacter pylori – некогда вездесущем обитателе желудков, вызывающем развитие язв лишь у малой доли зараженных,
а также о Chlamydia trachomatis – передающимся половым путем микробе, который в неактивном состоянии иногда запускает развитие воспалительного артрита.
Один из подходов к борьбе с этими так называемыми инфекциями-невидимками состоит в том, чтобы пытаться победить их с помощью антибиотиков, другой – в том, чтобы лечить от воспаления организм больного. В рамках второго подхода применяются противовоспалительные стероиды. К сожалению, их опасным побочным эффектом может быть подавление работы иммунной системы. Некоторые медики сегодня возлагают все надежды на более безопасные противовоспалительные препараты второго поколения,
которые уже используются в экспериментальном порядке и, судя по всему, могут оказаться эффективны также против сепсиса.
“Поскольку тяжелый сепсис и септический шок развиваются так быстро и сопровождаются множеством изменений, суть которых мы не вполне понимаем, – говорит
Трейси, – я действительно верю, что наши первые успехи в этой области могут быть связаны с борьбой с воспалительными расстройствами, дающими нам больше времени на вмешательство”. С этой целью компания Medlmmune собирается использовать полученные
Трейси антитела к амфотерину для лечения пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Трейси участвует также в разработке электрического симулятора блуждающего нерва, который предполагается применять для облегчения симптомов при целом ряде воспалительных заболеваний. В таком устройстве, по его словам может даже использоваться метод биоэлектронной обратной связи. Эта идея не нова. “Раз мы умеем снижать частоту сердцебиения, повышая активность блуждающего нерва, – считает Трейси, – значит, у нас есть надежда научиться облегчать симптомы артритов, воспалительных речных заболеваний и других расстройств”.
Другие, несколько более скромные успехи в этой области сулят данные,
показывающие, что простое повышение потребления диетических жиров, особенно рыбьего жира и оливкового масла, облегчает симптомы многих воспалительных заболеваний и помогает предотвратить связанные с воспалениями нарушения вроде тех, что наблюдаются при атеросклерозе. В 2005 году исследователи из Маастрихтского университета в
Нидерландах выяснили, с чем это связано: диетические жиры способствуют выделению гормона холецистокинина, который в свою очередь стимулирует работу блуждающего нерва.
Судя по всему, эти открытия по меньшей мере позволяют рекомендовать людям,
страдающим воспалительными расстройствами, “средиземноморскую” диету.

Одна из разновидностей средств, успокаивающих иммунную систему, заслуживает выделения в отдельную категорию. Дело в том, что не только наличие бактерий там, где их быть не должно, может вызывать разрушительные воспаления. То же самое, вероятно,
относится и к отсутствию бактерий там, где они должны быть, то есть в нашей еде, воде и окружающей среде. Именно это и предполагает гигиеническая гипотеза. Кроме того, это объясняет еще один широко признаваемый благотворный эффект пробиотических бактерий,
которые помимо конкуренции с болезнетворными микробами и их подавления, судя по всему, позволяют облегчать симптомы целого ряда воспалительных заболеваний.
К таким заболеваниям относятся, в частности, кишечные расстройства, например болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Хотя природа этих болезней пока выяснена лишь отчасти, они, похоже, развиваются оттого, что выстилка кишечника “дает течь”, позволяя бактериям просачиваться в лежащие за ней ткани и вызывать воспаление.
Это воспаление, в свою очередь, только усугубляет такую “течь”, запуская порочный круг нарастания болезненных повреждений, которые могут привести к смерти больного, когда разрастающиеся язвы вызывают прободение стенки кишечника. По-прежнему непонятно,
что запускает порочный круг. Однако известно, что возникающее при этом воспаление может распространяться и на другие части тела, например на суставы. Причина здесь,
по-видимому, в том, что антитела, вырабатываемые для борьбы с просачивающимися кишечными бактериями, начинают по ошибке реагировать также на здоровые клетки суставной ткани, помечая в том числе и их для уничтожения.
Для множества разных пробиотиков было показано, что они в умеренной степени облегчают симптомы как воспалительных кишечных заболеваний, так и воспалительных артритов. К наиболее подробно исследованным из таких пробиотиков относятся препарат
Culturelle (на основе Lactobacillus GG) и препарат VSL#3 – пробиотическая смесь,
разработанная гастроэнтерологами из Болонского университета. Препарат VSL#з включает четыре штамма лактобактерий, три штамма бифидобактерий и один штамм полезного микроба ротовой полости Streptoccocus salivarius33. Оба эти средства повышают производство иммунной системой такого противовоспалительного цитокина,
как интерлейцин-10 снижают уровень воспаления в кишечнике и укрепит естественные барьеры,
не пускающие кишечных бактерий в ткани. Как уже упоминалось, бельгийским ученым недавно Удалось усилить это естественное противовоспалительное действие пробиотиков на кишечник, введя в используемую в сыроделии бактерию Lactococcus lactis человеческий ген интерлейкина-10. В 2006 году они протестировали этот выделяющий интерлейкин-10
пробиотик на десяти пациентах, страдающих болезнью Крона, впервые испытав на людях лекарственное средство на основе трансгенного микроба. Хотя масштаб недельного испытания и не позволял доказать эффективность средства, те десять пациентов, на которых его проверяли, сообщали об облегании таких симптомов, как диарея, метеоризм и связанные с артритом боли в суставах.
Немодифицированные пробиотики,
такие как
Lactobacillus
GG
с его противовоспалительным действием, могут также быть полезны для профилактики развития экземы и других аллергических расстройств. Недавно были проведены клинические испытания, в ходе которых исследователи давали эту пищевую добавку беременным женщинам из предрасположенных к аллергии семей, в то время как контрольная группа таких же испытуемых получала плацебо. Родившиеся у испытуемых экспериментальной группы дети тоже получали эту пищевую добавку (ее подмешивали в материнское молоко или в молочную смесь). В возрасте шести месяцев среди младенцев, получавших пробиотик,
было вдвое меньше страдающих от экземы, чем среди младенцев из контрольной группы.
Дальнейшие исследования показали, что защитный эффект пробиотика сохранялся у этих детей и в четырехлетием возрасте. В ходе других испытаний Lactobacillus GG помогал облегчить симптомы экземы у младенцев, у которых этот синдром уже развился по пятам пищевой аллергии*6.
Кроме того, опыты на животных показали эффективность Lactobacillus GG, препарата

VSL#3 и других про- биотиков для профилактики аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет. В 2006 году шведские исследователи из Линчепингского университета впервые провели подобные испытания на людях, задействовав двести новорожденных,
которые, судя по генетическим маркерам, имели сильную предрасположенность к аутоиммунной форме диабета. Пробиотическая добавка, эффективность которой проверяли в ходе этих испытаний, включала четыре живых организма: Lactobacillus GG, его близкого родственника Lactobacillus rhamnosus LC705, одну из бифидобактерий и один из штаммов бактерии Propionibacterium freudenreichii, используемой в производстве швейцарских сыров.
Когда последним из испытуемых детей исполнится пять лет (в июне 2010 года),
исследователи расшифруют условные обозначения и узнают, кто из младенцев получал пробиотик, а кто – плацебо, а затем оценят, принес ли пробиотик пользу тем, кто его принимал.
Учитывая, как стремительно развивается иммунная система во младенчестве, вполне может оказаться, что добавлять таких бактерий в пищу младенцев крайне полезно.
Не столь очевидно, окажутся ли пробиотики полезны детям постарше и взрослым,
особенно тем, у кого уже развились воспалительные заболевания. Исследователи,
проверявшие гигиеническую гипотезу, такие как Дейл Умэцу из Гарварда и Грэм Рук и Джон
Стэнфорд из Университетского колледжа Лондона, были первыми, кто пытался найти полезным бактериям более широкое иммунологическое применение. Они отбирали виды с необычайно сильным действием на иммунную систему, а затем использовали убитые клетки этих видов в качестве основы для вакцин (Умэцу использовал листерий, а Рук и Стэнфорд –
микобактерий). В 2006 году две другие исследовательские команды завершили следующий прорыв в том направлении, основы которого заложили эти три новатора. Результатом их разботок стали два набора вакцин, в которых используются заимствованные у бактерий компоненты, но сами бактерии не содержатся.
Иммунолекарства из иммуномикробов
Осенними днем 2006 года швейцарский иммунолог Мартин бахманн в приподнятом настроении ведет свой серебристый “ауди” на восток по скоростной трассе, соединяющей
Берн и Цюрих. Компания Cytos Biotechnology, в создании которой Бахманн принимал участие, только что отчиталась перед вкладчиками за третий квартал года. Отчет был на редкость позитивным – благодаря успеху двух первых клинических испытаний средства
Immunodrug (“Иммунолекарство”), работу над которым Бахманн начал, еще будучи аспирантом Цюрихского университета.
“Я очень доволен, – говорит он о своем переходе из университетской науки в область корпоративных исследований. – Раньше у меня был один лаборант и маленькая лаборатория,
а теперь я руковожу большой группой очень организованных и очень серьезных работников и по-прежнему занимаюсь полноценными фундаментальными исследованиями”. Что касается тех успешных первых испытаний, в одном из них участвовало десять пациентов,
давно страдающих от сенной лихорадки, которым в течение шести недель раз в неделю делали инъекции разработанного Бахманном иммунолекарства. На протяжении шести месяцев исследования у них не было выявлено никаких симптомов заболевания. “Мы отметили повышение толерантности в сотню раз”, – восторженно сообщает он. Это значит,
что когда медсестра проводила на привитых пациентах “назальный провокационный тест”
(то есть, по сути, просила их много раз вдыхать пыльцу), у них начинало течь из носа только после того, как они вдыхали в сотню раз большее количество аллергена, чем до начала лечения. При этом сотрудники компании надеялись добиться лишь скромного повышения толерантности – раз в десять. “Это суперважная разница, – восклицает Бахманн, постукивая по рулю. – В дождливый летний день в воздухе летает примерно в десять раз меньше пыльцы, чем в солнечные дни, но этого достаточно, чтобы у большинства людей пропадали симптомы сенной лихорадки. Если средство повышает толерантность в сотню раз, это

означает, что болезнь практически побеждена”.
Другое многообещающее исследование проводилось в тот же год на двадцати астматиках, страдающих аллергией на клещей домашней пыли, и дало аналогичные результаты: у двадцати испытуемых симптомы аллергии пропали и не проявлялись даже тогда, когда им в глаза капали раствор, содержащий аллерген клещей в большой концентрации. Более того, говорит Бахманн, у девятнадцати из двадцати отмечалось облегчение симптомов астмы.
Каков механизм действия разработанного Бахманном иммунолекарства? “Когда я был аспирантом, я стал изучать, почему вирусы вызывают такую сильную выработку антител”, –
рассказывает он о том, с чего все началось. Ему удалось выяснить, что главная причина состоит в том, что белковая оболочка вирусов содержит множество повторяющихся элементов, почти как кристалл. Иммунная система сразу узнает в такой структуре нечто чужеродное, потому что в нашем организме и близко нет ничего подобного. После этого
Бахманн показал, что частицы, похожие из вирусов, можно синтезировать и искусственно на основе ярусных белков. “Я сразу подумал, что этот способ годится длЯ получения вакцины,
которая будет вызывать сильную выработку антител к любому антигену, приделанному к такой частице”.
Хотя полученные Бахманном вирусоподобные частицы и успешно привлекали внимание одного отдела иммунной системы – B-клеток, которые производят антитела, им не удавалось произвести неизгладимое впечатление на T-клетки, необходимые для выработки длительного иммунитета. Именно тогда Бахманн и обратился в поисках требуемого иммунного ответа к царству бактерий. Он позаимствовал кусок ДНК у микобактерии, про которую давно было известно, что она обладает сильным успокаивающим действием на иммунную систему. С помощью еще одного биохимического трюка Бахманну удалось запихнуть такие куски ДНК внутрь вирусоподобных частиц – почти так же, как настоящие вирусы упаковывают свою ДНК.
“Красота этого решения в том, – говорит он, – что упаковка кусочка ДНК внутрь вирусоподобной частицы не дает его расщепить и позволяет доставить его к тем клеткам иммунной системы, к которым надо”. А именно псевдовирусная частица доставляет бактериальную ДНК к дендритным клеткам, играющим ключевую роль в регуляции ответа
Г-клеток. Полученная вирусно-бактериальная химера была запатентована компанией Cytos
Biotechnology как “платформа иммунолекарства”. Интересно, что в исследовании, связанном с аллергией на клещей домашней пыли, чтобы получить аллерген-специфический ответ,
Бахманн смешал вирусоподобные частицы с аллергеном этих клещей. В исследовании,
связанном с сенной лихорадкой, он не добавлял никакого аллергена, но полезный эффект оказался не меньше. “Не думаю, что это важно, – отмечает он. – Возможно, эта микобактерия сама по себе может оказывать противоаллергическое действие, и наш препарат просто имитирует природную микобактериальную инфекцию”. И все же, несмотря на весь восторг
Бахманна по поводу результатов первых проверок, ему еще пред. стоит доказать эффективность своих средств в ходе намного более масштабных клинических испытаний.
Если такие испытания пройдут успешно, первые подобные продукты могут появиться в продаже уже в 2010 году.
Усовершенствование микробов
Микобактериальная ДНК играет важную роль также в иммуномодуляторных вакцинах,
разрабатываемых в настоящее время компанией Dynovox в городе Беркли в Калифорнии –
биотехнологическим предприятием, которое основал иммунолог Эяль Раз. В отличие от
Бахманна, Раз решил остаться в университетской науке – в Калифорнийском университете в
Сан-Диего, собрав в компании Dynavax научную команду для создания медикаментов на основе результатов его исследований.
Ранние работы Раза, проведенные в середине девяностых, помогли выяснить, что

именно в микобактериаль- ной ДНК так неотступно привлекает внимание иммунной системы. Оказалось, что все дело в последовательности и удельном содержании двух из четырех ДНК-букв (цитозина и гуанина), с помощью которых записана информация в генах этой бактерии. С тех пор Раз занимается созданием собственных цитозин-гуаниновых (CpG)
последовательностей,
основанных исключительно на последовательностях из микобактериальной ДНК, но с небольшими изменениями. Как выяснилось, такие измененные последовательности вызывают принципиально разные реакции имунной системы. Одни из них обладают сильным противоаллергическим действием, другие, судя по всему, помогают при аутоиммунных расстройствах, воспалительных кишечных заболеваниях и даже смертельных формах сепсиса, по крайней мере, у подопытных животных.
Огромный шаг вперед в получении на основе этих методов лекарств для людей был сделан в 2006 году, когда New England Jorunal of Medicine опубликовал результаты первого испытания на людях CpG-вакцины от сенной лихорадки, разработанной компанией Dynavax.
Четырнадцати из двадцати пяти участников испытаний в течение шести недель раз в неделю делали инъекцию действующего начала этой вакцины
–
последовательности модифицированной микобактериальной ДНК, химическим путем соединенной с аллергеном,
содержащимся в пыльце растения амброзии. Остальным испытуемым вводили плацебо.
Лечение привело к двукратному облегчению симптомов, наблюдавшемуся у испытуемых в течение двух последующих сезонов цветения амброзии, чего оказалось достаточно, чтобы ни одному из них ни разу не потребовалось прибегать к антигистаминным или противоотечным препаратами, которые раньше им приходилось регулярно принимать каждую осень.
Взгляд в будущее
Наша иммунная система непрерывно взаимодействует с окружающим нас миром бактерий. В большинстве своем эти взаимодействия оказываются полезны для нас, позволяя не пускать микробов куда не надо и поддерживая иммунную систему в состоянии боевой готовности. По мере того как ученые углубляют наши знания об этих взаимодействиях,
основанных на постоянном поиске компромиссов между сторонами, увеличиваются и наши возможности вмешательства в тех случаях, когда что-то идет наперекосяк Учитывая растущую заболеваемость как смертельно опасными формами сепсиса, так и хроническими воспалительными расстройствами, нужда в этом велика как никогда.
Заключение. Принять наш микробиом
Демон заразы прочно вошел в нашу жизнь еще на заре цивилизации, и мы до сих пор трепещем перед ним. Улучшение санитарных условий и антибиотики впервые дали нам мощное оружие для борьбы с этим страшным врагом. Но мы пользовались этим оружием неосторожно, не осознавая ни той роли, которую бактерии играют в поддержании нашего здоровья, ни их безграничных возможностей приспосабливаться к любым ядам, с помощью которых мы пытаемся им противостоять. Хотя первые проблески осознания всего этого появились еще во времена Пастера с его убеждением, что жизнь без микробов была бы невозможна, попытки научиться отличать “хороших парней” от “плохих” в основном терялись среди ликования, вызванного охотой на микробов и идущими одна за другой мнимыми победами над нашими болезнетворными врагами.
Стремительное распространение супермикробов, устойчивых к антибиотикам, лишило нас иллюзий. “С эволюционной точки зрения бактерии всегда обладали преимуществом”, –
говорит Джошуа Ледерберг, нобелевский лауреат, который вместе со своей бывшей женой
Эстер Ледерберг разобрался в механизмах того, что он теперь называет “все мирной паутиной”
обмена генами среди микробов.
“Бактерии могут размножаться и
эволюционировать в миллион раз быстрее нас”, – отмечает он. Они не придираются к

видовой принадлежности партнеров, когда дело доходит до обмена генами, нужными им для противостояния нашим антибиотикам и даже, если это в их интересах, для уничтожения нас самих.
Почему же они нас не уничтожили?
“Мы нужны им точно так же, как они нужны нам, – говорит Ледерберг. – Микроб,
убивающий своего хозяина, заводит себя в тупик”. Надо признать, что мы по-прежнему способствуем распространению таких микробов-отморозков, предоставляя им новые способы, позволяющие перескакивать на новых хозяев раньше, чем они загубят старых.
Например, благодаря причудам современного рынка продуктов смертоносный микроб вроде штамма кишечной палочки oisy.Hy может теперь за один день попасть с единственного зараженного поля на обеденные столы по всему континенту.
Сегодня нам, вероятно, больше чем когда-либо нужно, чтобы живые доспехи нашей микрофлоры надежно сидели на нас. По иронии судьбы, широкие круги людей стали лучше осведомлены об этих ближайших наших друзьях благодаря шумихе, поднятой средствами массовой информации вокруг кишечных бактерий, связанных с ожирением. Будем надеяться,
люди не сделают из сообщений об этих бактериях вывод, что от лишнего веса нужно лечиться антибиотиками, а вместо этого осознают: наши кишечные бактерии всегда служили нам жизненно важным органом пищеварения (причем одни виды бактерий позволяют людям извлекать из пищи больше калорий, чем другие).
“Мы расширим свои горизонты, если научимся представлять себе человека как нечто большее, чем один организм, – объясняет Ледерберг. – Человек – это сверх- организм,
состоящий отнюдь не только из человеческих клеток”. Ледерберг называет это сожительство человеческих и микробных клеток микробиомом и призывает новое поколение микробиологов работать над углублением наших знаний о том, как два очень разных царства живой природы объединяются в этом сожительстве в единое целое. “Я отнюдь не хочу сказать, что убивать микробов вообще нельзя, – тут же добавляет Ледерберг. – В конце концов, сами микробы вовсе не следуют принципу никогда не убивать людей, даже в тех случаях, когда этим они сами себя обрекают на верную смерть. Важно, что нам же будет лучше, если мы будем стремиться строить наши отношения на основе взаимовыгодного сосуществования”.
В этом контексте лечение инфекционных болезней становится скорее не войной с невидимым врагом, а восстановлением равновесия, для которого иногда требуется лечить не болезнь, а пациента, как в тех случаях, когда иммунная система становится слишком агрессивной или начинает пренебрегать своим долгом следить за тем, чтобы всякий микроб оставался на своем месте. В других случаях для восстановления равновесия нужно укреплять способность нашей микрофлоры выполнять свои многочисленные жизненно важные функции, самые очевидные из которых состоят в том, чтобы переваривать пищу, давать отпор болезнетворным микробам и успокаивать воспалительные процессы. Готовы ли мы принять революционные представления о биологии человека? От этого вполне может зависеть сохранение нашего здоровья и наше выживание в мире, который всегда был и навсегда останется миром бактерий.

1   ...   12   13   14   15   16   17   18   19   20