Сакс Д. Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий. Джессика Снайдер Саксмикробы хорошие и плохие. Наше здоровье ивыживание в мире бактерий

что-то скорее ослабило тормоза в обоих иммунных локомотивах, последствия же этого ослабления зависели от генетической предрасположенности каждого человека. Но в то самое время, когда концепции “защитных” инфекций и дисбаланса систем Th1 и Th2 были отвергнуты, гигиеническая гипотеза возродилась в новой форме благодаря растущему объему данных, указывающих на то, что на самом деле болезнетворные микробы могут играть здесь меньшую роль, чем полчища безвредных микробов, с которыми нашей иммунной системе приходилось иметь дело на протяжении сотен миллионов лет – то есть началось это задолго до того, как развитие цивилизации сделало инфекционные заболевания частью нашей повседневной жизни.
Дети в хлеву
Эрика фон Мутиус шагает по длинному, просторному коридору, ведущему в ее астмологическую клинику в детской больнице при Мюнхенском университете, и звук от ее низких каблуков, глухо стучащих по блестящему линолеуму, отдается эхом от ярко-желтых металлических шкафов, тянущихся от пола до потолка. В кабинете, где она принимает пациентов, шторы с цветочным орнаментом и денежное дерево на подоконнике помогают смягчить строгую обстановку, чему способствует и сама Эрика с ее пышными и непокорными короткими волосами и белым халатом, оживленным значками: с золотым солнцем, с прыгающим ребенком и с бабочкой.
На столе для обследования сидит раздетый до пояса круглолицый золотоволосый младшеклассник, первый из процессии весьма опрятных детишек, которых ей предстоит сегодня принять. “Guten Morgen”, – говорит Эрика с улыбкой, вызывающей робкую улыбку и на лице пациента. Мать ребенка рассказывает о причине визита: ночном кашле и дневной одышке. Эрика просит мальчика глубоко вдохнуть, прижимая к его груди холодный металл стетоскопа. “Gut, gut”, – ободряет она его, прислушиваясь к знакомым хрипам в груди.
Когда Эрика еще только начинала учиться на педиатра в той же самой больнице в середине восьмидесятых, она быстро осознала все плюсы специализации на аллергии и астме. Переплетающиеся кривые в графиках частот обоих заболеваний в то время уже начали свой стремительный подъем, гарантируя, что у нее не будет недостатка в юных пациентах. На научном же фронте теории, объясняющие причины подъема, были столь же многочисленны,
сколь редки строгие эпидемиологические данные.
“Работая в
астрологической клинике, я поняла, как это важно, – говорит она. – Я поняла, какая это ужасная болезнь не только для детей, но и для их перепуганных родителей”.
В 1989 году, уже обучаясь на аллерголога, Эрика начала сравнивать заболеваемость аллергиями и астмой у детей из урбанизированного Мюнхена и у детей, живущих в маленьких населенных пунктах в окрестной сельской местности. В то время большинство исследователей винили загрязнение воздуха в том, что среди детей из мегаполисов заболеваемость астмой намного выше, хотя разница могла быть связана и с любыми другими различиями в условиях среды и образе жизни. Эрика надеялась определить эти факторы,
используя данные семейных анкет и анамнезов. Но полученные результаты ее разочаровали.
Хотя аллергия и астма, судя по всему, и были распространены немного меньше за пределами мегаполиса, они отнюдь не были редки. Еще больше удивляло то, что одна из подгрупп загородных детей отличалась намного более низкой частотой этих заболеваний. “Когда мой коллега-статистик все подсчитал, – говорит Эрика, – он сказал мне: “Здесь только один большой сигнал. По всей видимости, защищены дети, живущие в домах с угольным или дровяным отоплением”. Это было совершенно непонятно. Если загрязняющие воздух виды отопления и могли как-то влиять на развитие астмы, то они должны были бы способствовать ему, а не защищать от болезни. “Стоит ли говорить, что мы не стали публиковать эти результаты, – добавляет Эрика. – Они слишком противоречили всем устойчивым представлениям тех времен”.
Пару месяцев спустя Эрика забыла и думать о сравнении сельских и городских детей: 9

ноября 1989 года пала Берлинская стена. Воссоединение Германии, как сразу поняла Эрика,
давало ей беспрецедентную возможность сравнить уровень распространения астмы и аллергии у двух этнически идентичных популяций, живших в принципиально разных условиях. В то время немногие страны превосходили ФРГ по уровню стандартов качества воздуха и контроля промышленных выбросов. А ГДР задыхалась под гнетом загрязнения,
связанного с ее ролью промышленного центра разваливавшегося Восточного блока. “Если говорить о загрязнении, то в Европе просто не было другого такого места, как Лейпциг или
Галле”, – вспоминает Эрика.
В течение следующих двух лет вместе с небольшой командой медсестер и врачей она провела анализы на аллергию и астму у семи тысяч пятисот с лишним детей с обеих сторон бывшей границы ФРГ и ГДР,сопоставляя полученные результаты с подробными анамнезами и данными заполненных родителями анкет для выявления признаков аллергии (от экземы до сенной лихорадки) и различий в образе жизни. На этот раз результаты, полученные статистиками, оказались еще удивительнее. Загрязнение воздуха, очевидно, и в самом деле сказывалось на здоровье восточногерманских детей, судя по более высокой заболеваемости бронхитами – признаку повреждения дыхательных путей, сходного с таковым, наблюдаемым у курильщиков. Но данные статистического анализа говорили о том, что те же дети втрое реже страдали сенной лихорадкой и были на треть меньше подвержены риску развития астмы, чем их западногерманские ровесники. Дальнейший анализ обнаружил корреляцию астмы с более высокой заболеваемостью аллергиями на респираторные аллергены, такие как клещи домашней пыли, перхоть животных и пыльца растений. Оказалось, что среди западногерманских детей от аллергии страдает заметно больше трети, в то время как среди восточногерманских – меньше одной пятой.
Когда в 1994 году результаты исследования Эрики фон Мутиус и ее коллег были опубликованы в American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, они сразу привлекли к себе внимание. Многие отвергали их как невероятные. “Я была тогда простым безвестным врачом”, – вспоминает Эрика. Но другие усмотрели в них возможную параллель с недавно снискавшей популярность гигиенической гипотезой Строна, где упор делался на защитную роль контактов с инфицированными детьми. “ГДР была социалистической страной, и почти все восточногерманские матери работали, а детей отдавали в ясли с младенчества”, – объясняет Эрика. А в яслях и детских садах дети постоянно подхватывали друг от друга простуды и другие инфекции.
Эрику заинтересовала идея Строна, что недостающим звеном могут быть детские инфекции. Но, вернувшись в Лейпциг через пять лет после воссоединения Германии, она обнаружила, что хотя среди старших учеников начальной школы астма по-прежнему встречалась редко, заболеваемость сенной лихорадкой выросла вдвое, а экземой – в полтора раза. Большинство из детей, родившихся еще до воссоединения, провели младенческие годы в яслях. Что изменилось с того времени, так это то, что их семьи быстро переняли западный стиль жизни, в том числе резко изменили свой рацион, перейдя с традиционных сельскохозяйственных продуктов, таких как непастеризованные молочные изделия и немытые, недавно собранные овощи, на импортируемую и преимущественно обработанную пищу, такую как маргарин или консервированные овощи.
Тем временем разговор с коллегой, работавшей на другом конце Альп, напомнил Эрике необычные результаты ее первого исследования, в ходе которого странным образом выяснилось: заболеваемость астмой понижена у детей живущих в домах, отапливаемых дровами или углем. Швейцарский эпидемиолог Шарлотта Браун-Фарлендер провела сходное исследование заболеваемости аллергиями у полутора с лишним тысяч детей, живущих в сельской местности. По настоянию одного местного врача она включила в семейную анкету вопрос о ведении фермерского хозяйства. Этот деревенский доктор утверждал, что дети,
живущие на молочных фермах и свинофермах, в тех краях не страдают сенной лихорадкой.
Его наблюдение подтвердилось. Исследование показало: у детей фермеров аллергии развивались втрое реже, чем у их ровесников, чьи родители вели городской образ жизни.

Причем чем больше фермерской работы выполняли родители, тем лучше: дети тех из них,
кто занимался исключительно фермерством, страдали от аллергии вдвое реже, чем дети тех,
кто трудился на ферме неполный рабочий день31. “Все вдруг встало на свои места, – говорит
Эрика о своих давних результатах, – потому что ведение фермерского хозяйства в значительной части Европы совпадает с использованием дровяного или угольного отопления, традиционного для старых ферм”. Что же именно в жизни фермеров давало защиту их детям?
В 1998 году Эрика фон Мутиус и Шарлотта Браун-Фарлендер начали новое исследование, отправив небольшую армию студентов и медработников в сельские районы
Баварии и Швейцарии, чтобы опрашивать фермеров и собирать образцы крови у членов их семей, а также собирать пылесосом пыль в хлевах и конюшнях, на кухнях, в детских кроватках и из воздуха в домах. Единственным фактором стиля жизни, связанным с низкой заболеваемостью астмой респираторными аллергиями, оказалось раннее и частое пребывание в местах содержания животных. У детей, пробивших первые пять лет жизни рядом с сельскохозяйственными животными, частота таких заболеваний оказалась меньше одного процента, то есть в десять раз ниже, чем у городских детей. Кроме того, изучая образцы пыли, исследователи обнаружили отчетливую обратную связь между аллергией или астмой и уровнем липополисахаридов химических маркеров присутствия бактерий – в детских матрасах.
Наиболее высокие показатели содержания липополисахаридов соответствовали наиболее низким показателям частоты аллергических расстройств, в том числе астмы.
Большие семьи, ясли и детские сады, хлева и конюшни – искомой общей чертой, судя по всему, оказывались бактерии, в изобилии размножающиеся в грязи, в пеленках и подгузниках, а также в навозе. Другие новые исследования показали, что эффект защиты от аллергии, связанный с ранними контактами с домашними питомцами, намного сильнее в случае с собаками, нежели с кошками. Это заставляло заподозрить принципиальную разницу в том, где и что домашний питомец обнюхивает или облизывает34. Добавив к этому предположение о роли “фекального фактора”, итальянский эпидемиолог Паоло Матрикарди опубликовал в 2000 году результаты своего исследования антител, обнаруженных в крови
1659 новобранцев итальянских ВВС. Антитела по своей природе отражают прежние контакты человека с возбудителями респираторных заболеваний (таких как корь, свинка или краснуха) или фекальнооральных инфекций, которые распространяются через воду и руки,
загрязненные невидимыми микробами из кишечника зараженного человека. Матрикарди искал по наличию антител следы взаимодействия с такими представителями последних, как желудочная бактерия Helicobacter pylori, кишечный паразит токсоплазма (Toxoplasma gondii)
и вирус гепатита А. Лишь немногие из новобранцев заболе вали в результате контакта с последними тремя микробами которые обычно заражают людей, не вызывая у них симптомов болезни. Но Матрикарди обнаружил, что среди новобранцев, контактировавших со всеми тремя или со всеми кроме одного, из этих микробов, аллергиями или астмой страдали менее 7 %. А среди тех, кто никогда не встречался ни с одним из этих микробов,
аллергическими расстройствами страдали более 20 % – разница втрое!
Гигиеническая гипотеза в том виде, в каком она начала вырисовываться в конце XX
века, сильно отличалась от той, которую выдвинул Строн в восьмидесятых годах. Согласно этой гипотезе в ее позднем варианте, от расстройств в работе иммунной системы людей предохраняют не болезни, а ранние и постоянные контакты с микробами, особенно с теми бактериями, которых дети регулярно вдыхают и проглатывают, когда имеют дело с другими детьми, животными или неочищенной водой. Или, быть может, точнее будет сказать, что недостаток контактов с такими микробами, скорее всего, способствует развитию иммунных расстройств на фоне предрасположенности к подобным расстройствам. И все же иммунологи всего мира понимали, что они сделали лишь первые шаги в познании регуляторных механизмов, которые в норме держат иммунную систему под контролем. Идее, что контакт с бактериями может приводить к чему-либо, кроме направленного на борьбу с инфекцией

воспаления, еще предстояло пробить себе дорогу в учебники. Эта идея осталась предметом некоторых разногласий, несмотря на растущие объемы опубликованных данных,
свидетельствующих в ее пользу.
Обучение толерантности
В 1989 году, когда Дэвид Строн опубликовал свою гигиеническую гипотезу, а Эрика фон Мутиус нашла первые свидетельства защищенности фермерских детей от аллергии,
совершался и еще один научный прорыв. Новоиспеченный стэнфордский профессор Дейл
Умэцу, иммунолог, еще недавно работавший постдоком в Гарварде, только что опубликовал данные, доказывающие, что клетки Th2 работают и в человеческом организме.
В течение следующего десятилетия, совмещая лабораторные исследования с медицинской практикой, Умэцу все больше увлекался идеей, что инфекция (или что-то похожее на инфекцию) может отвращать иммунную систему от ответа Г/72 и тем самым защищать от мучительных приступов астмы, от которых страдали его пациенты в Детской больнице Люсиль Паккард при Стэнфордском университете.
Проводя в своей лаборатории эксперименты на склонных к аллергии мышах, он разработал вакцину на основе убитых клеток желудочно-кишечного микроба листерии
(Listeria monocytogenes). В последнее время эта бактерия стала печально известна своей способностью вызывать пищевые отравления, когда она в массе размножается в консервированных мясопродуктах, например в сосисках. Но на протяжении большей части человеческой истории (вплоть до последней четверти XX века) почти все люди сталкивались с этой бактерией в небольших количествах: в воде, в свежих продуктах, а также в почве и пыли в местах содержания животных. Исследования показали, что листерия способна вызывать сильный неаллергический иммунный ответ, то есть ответ типа Th1, и Умэцу предположил, что контакт с этой бактерией может позволить отвратить склонную к аллергии иммунную систему от противоположного ответа – типа Th 2. В 1998 году его исследовательская команда сделала экспериментальную противоаллергическую “вакцину”,
соединив убитые клетки листерии с действующим аллергеном – в данном случае белком,
содержащимся в некоторых морепродуктах. Исследователи установили, что единственная инъекция этого препарата защищает от аллергии мышей, которые до этого реагировали на данный аллерген так сильно, что следовые его количества могли вызвать у них смертельный анафилактический шок.
В соответствии с представлениями того времени Умэцу и его коллеги думали, что волшебное исцеление от аллергии с помощью листерии как-то связано с восстановлением баланса иммунных качелей Th1/Th2. Но когда они попытались ввести клетки Th1 мышам,
склонным к астме и аллергии, то были поражены: такая инъекция только усугубляла воспаление, развивающееся в легких животного38. Эти поразительные результаты помогли
Умэцу по-новому взглянуть на противовоспалительный эффект препарата бактериальных клеток.
Умэцу рассуждал так: само по себе то, что легкие не страдающих аллергиями мышей –
или людей – не демонстрируют сильного воспаления, еще не означает, что иммунная система не распознаёт аллергены и не реагирует на них. Исследования крови показали, что у всякого человека имеются антитела почти ко всему, что содержится в окружающей среде.
Умэцу понял: иммунная система человека, не страдающего аллергиями, не то чтобы не замечает таких антигенов, а распознаёт их как безопасные и активно реагирует, повышая толерантность к ним за счет подавления воспалительных реакций. А значит, источником аллергии было не нарушение равновесия между иммунными клетками Th1 и Th2 (и те и другие вызывают воспаление своего типа), а недостаточная толерантность к аллергенам.
Чтобы проверить это, в 2004 году Умэцу подробнее изучил клетки Th1, реагировавшие на его вакцину из листерии и аллергена у подопытных мышей. Оказалось, что это не обычные T-хелперы. Они не выделяли тех сигнальных молекул, которые указывают

иммунной системе, какие зараженные или иным образом поврежденные клетки собственного организма ей атаковать. Эти клетки Th1 выделяли интерлейкиню – универсальный сигнал,
приказывающий иммунной системе “отменить боевую готовность”. Этим свойством они напоминали другую недавно открытую породу иммунных клеток, получивших название регуляторных T-клеток, или клеток Τ-reg, помогающих удерживать иммунную систему от атаки тканей собственного организма – то есть от развития аутоиммунных реакций.
Класс регуляторных T-клеток за год до этого открыли японские иммунологи. Кроме того, они показали, что порча главного регуляторного вещества (Foxp3) клеток Τ-reg вызывает развитие фатального сочетания сильнейших аллергий,
воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и аутоиммунных расстройств. В дальнейшем в лаборатории Умэцу разработанную там листериево-аллергенную вакцину с успехом использовали для выработки толерантности к аллергенам, содержащимся в таких продуктах,
как яйца, орехи и плесень, предотвращая развитие угрожающих жизни респираторных и пищевых аллергий. Что особенно важно, при участии этой лаборатории было показано, как безвредные бактерии, такие как убитые клетки листерии, могут способствовать выработке подобной толерантности. И сделать это удалось, задействовав не столь хорошо изученный,
но намного более древний отдел иммунной системы.

перейти в каталог файлов