Иммунологическое бесплодие Определение понятия
 Скачать 33.12 Kb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
Бесплодным считается брак, что остается бездетным после 2 лет совместной половой жизни без применения контрацептивов. По данным ВООЗ, в мире насчитывается 8-9 % инфертильных семей, в пересчете на абсолютные цифры — это десятки миллионов случаев. В странах Восточной Европы на сегодня 10-15 % браков считаются бесплодными. Фертильность брака практически в одинаковой степени зависит от репродуктивной способности мужа и жены, хотя более частое бесплодие оказывается у женщин (60-65 % бесплодных браков). Причины заболеванияСреди причин бесплодия главное место занимают воспалительные процессы в гениталиях и их последствия (больше 75 %). Чаще всего они обусловлены нелечеными или неадекватно лечеными специфическими процессами, вызванными бактериями (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз, гарднерелиоз), вирусами (герпес, цитомегалия) или самыми простыми (трихомониаз). Значительно реже это может быть неспецифическая флора — кишечная палочка, стрептококки или стафилококки — она преимущественно лишь усложняет течение и прогноз специфических воспалительных процессов. По данным ВООЗ, в связи с усовершенствованием методов идентификации, в последние годы значительно чаще начали обнаруживать хламидийную, герпетическую и цитомегаловирусную инфекции. Хоть эти причины нельзя считать чисто иммунологическими, они имеют четкий иммунологический компонент. Одним из самых весомых условий хронизации является недостаточная реакция иммунной системы на персистенцию возбудителя при отсутствии адекватной терапии, направленной на коррекцию этих расстройств. Наличие хронического воспалительного процесса еще больше углубляет существующие иммунологические расстройства, а те в свою очередь утруждают лечение бесплодия. Выделяют такие причины женского бесплодия: сексуальные расстройства, гиперпролактинемия, органическое поражение гипоталамо-гипофизарной системы, аменорея из гипоестрогенией, олигоменорея, нерегулярный менструальный цикл с овуляцией, ановуляция, врожденные аномалии, непроходимость маточных труб, воспалительный процесс в малом тазе, эндометриоз, приобретенная патология матки, цервикального канала, труб, яичников, туберкулез, иммунологические причины, ятрогенные факторы, системные заболевания соединенной ткани, причина не установлена (нет лапароскопии), отрицательный посткоитальный тест, отсутствие видимой причины бесплодия. Механизмы возникновения и развития заболевания (патогенез)Иммунология репродукции Иммунная система осуществляет особенную защиту мужской и женской половых систем, которые обеспечивают продолжение рода (передачу генетической информации следующим поколениям). Важно, что мужская половая система функционирует подобно костному мозгу, постоянно возобновляя большое количество клеток, обеспечивая активность сперматогенеза. Женская половая система также осуществляет дифференцирование яйцеклеток, но в процессе овуляции не наблюдается феномен "избытка" женских половых клеток. Для оплодотворения яйцеклетки организм женщины не должен иммунологически уничтожать антигенные инородные мужские гаметы, а создавать им благоприятные условия. Важно испытание для иммунного ответа в формировании репродуктивного иммунитета мужчин наступает в период полового созревания, когда начинают продуцироваться мужские гаметы, которых до того в организме не было. Существует два механизма защиты сперматозоидов: 1) гематотестикулярний барьер (анатомический, тканевый); 2) активная иммунологическая толерантность. Гемато-тестикулярний барьер состоит из трех пластов: эндотелий капилляров, предельная оболочка (базальная мембрана), эндотелиально-мускульные клетки. Активная иммунорегуляция является сложной и определяющей в иммунологической защите сперматозоидов. Доминирующую позицию в ней занимают клетки Сертоли, для которых характерные определенные особенности: • фагоцитарная активность; • продукция супрессорных факторов, которые подавляют пролиферацию лимфоцитов; • индукция апоптоза активированных лимфоцитов. Плазма семени, в которой находятся сперматозоиды, содержит «иммуноглобулин связывающий фактор», который замедляет презентацию АГ, фагоцитоз, уменьшает реактивность Т-лимфоцитов, В-, NK-, LAK-клеток, ослабляет цитотоксические реакции. В эякуляте содержатся TGF-α и β, IL-1 β, IL-6, IL-8, растворимый рецептор к IL-2. Повышена их концентрация в семенной жидкости уменьшает подвижность сперматозоидов, увеличивает выход нейтрофилов из слизистых оболочек, а TGF- β ослабляет образование цитокин-активированных клеток. Клетки паренхимы яичек также подавляют презентацию антигену, формируют тесные контакты с лейкоцитами, которые проникли в ткань паренхимы, и не дают им активироваться. Все эти механизмы создают условия для выживания сперматоцита в организме мужчин. Поддержание количественного уровня сперматозоидов тоже обеспечивается иммунными механизмами. В организме мужчины производятся медиаторы, которые имеются как в гонадах, так и в соматических тканях; трансформирующие факторы роста, инсулиновидный фактор роста (IGF), факторы роста эпидермиса (EGF) и фибробластов (FGF). Эти факторы обеспечивают возобновление количества половых клеток. Таким образом, механизмы уклонения сперматозоидов от иммунологического надзора в мужском организме: 1. Иммунологическая толерантность, обусловленная низким порогом просачивания спермальных антигенов. 2. Иммуномодуляторные механизмы внутри яичек, такие как стероиды, макрофаги, супрессорные клетки, которые могут предотвращать активацию иммунологического распознавания. 3. Периферическая иммуномодуляция яичек: Т-супрессорные клетки в эпидидимисе (придатке яичка) и иммуносупрессорная активность семенной жидкости (в сперме выделен компонент «иммуноглобулин связывающий фактор» Immunoglobulin binding factor - IBF, который снижает активацию В-лимфоцитов и подавляет активность Т-хелперов, таким образом предотвращая продукцию антиспермальных антител в репродуктивном тракте). В организм женщины во время полового акта попадают генетически чужие клетки — сперматозоиды. Известны 4 группы антигенов сперматозоидов, на которых реагирует иммунная система женщины: - поверхностные антигены - РН-20, РН-30, CLQR, CR3, FCR-R, CD46 (обеспечивают взаимодействие с яйцеклеткой); - акросомные антигены — проакрозин, акрозин, G-B 24, TLX (имеют антикомплементарное действие, пенетрують прозрачную оболочку); - ядерные — гистон, протамин (стабилизируют структуру нуклеосом, способствуют генерации антител); - хвостовые — аксоном, белки волокон, кольца и тому подобное (обеспечивают двигательную активность). Уклонение сперматозоидов от иммунологического надзора организма женщины осуществляется благодаря наличию поверхностного оболочечного антигена скаферина. Он не распознается иммунной системой женщины как «чужой», в результате чего полноценные, сильные сперматозоиды доходят к ампулярной части трубы и оплодотворяют яйцеклетку. Дойдя к яйцеклетке, сперматозоиды сбрасывают оболочечный антиген и яйцеклетка выбирает сперматозоид с наиболее чужеродными антигенами. Погибшие сперматозоиды выделяют в кровь факторы, подавляющие иммунную систему женщины в момент «раздевания» сперматозоида. Ряд факторов в организме женщины предупреждают избыточную активацию иммунного ответа. Так в половом тракте происходит быстрое устранение антигенов сперматозоидов благодаря полинуклеарным фагоцитам, которые поглощают белки эякуляту. Во влагалищном секрете есть также значительное количество естественных антител широкого спектра действия (блокирующих антител), которые быстро покрывают поверхность сперматозоида, предупреждая образование специфических антител. Определенные особенности гонад женщин также способствуют оплодотворению. Яичник в значительной мере отмежеван от доступа факторов иммунной систем, что обеспечивается тканевым барьером - оболочкой. Последний отделяет гранулоциты от окружающей стромы на этапе образования и раннего дозревания фолликулов. Фолликулярная жидкость составляет смесь фильтруемых и выделенных гранулоцитами веществ. В яичнике имеются факторы иммунной системы, в частности IL-1, IL-2, макрофагальний — колониестимулирующий фактор. Они регулируют дифференцирование зернистых клеток в яичниковой фолликуле. Функция цитокинов тесно связана с осью гипоталамус-гипофиз-яичник. Так, IL-1замедляет выделение эстрадиола, а также лютеинизацию, IL-2 — образование прогестерона в недозрелых зернистых клетках яичников. Прозрачная оболочка, которая окружает яйцеклетку, состоит из трех основных гликопротеидов: П01, П02, П03. П01 способствует фиксации сперматозоидов на оболочке. П02 соединяется трипсиноподобной протеазой на поверхности сперматозоида, который дает ограниченный протеолиз с последующим затвердением оболочки. П03 связывает сперматозоид, а также индуктирует в нем акросомальные реакции. В организме беременной женщины одновременно существует два трансплантата: плод и трофобласт. Иммунный ответ матери может быть направлен против каждого из них. В организме беременной женщины оказываются антитела к разным антигенам как плода, так и трофобласта. Трофобласт выполняет специфическую барьерную функцию относительно плода. В нем не только отсутствуют HLA-антигены, которые могли бы распознаваться иммунной системой матери или плода. Трофобласт может связывать и инактивировать антигены плода, которые попадают у него, с помощью блокировочных антител матери. Функциональная активность лимфоидных клеток, которые попадают в трофобласт, тоже резко снижается за счет влияния местных иммуносупрессивных факторов. В антигенном плане плод на 50% чужой для матери, а потому в ее организме происходят определенные изменения, которые обеспечивают формирование временной толерантности. С первых дней беременности зигота начинает продуцировать так называемый первичный белок беременности, который в первую очередь подавляет механизмы клеточного иммунитета. К иммуносупрессивным белкам принадлежит также плацентный мукополисахарид, который маскирует антигены плода и плаценты. Важна роль в предупреждении отторжения плода принадлежит также иммуносупрессивному белку TJ6. Этот белок предопределяет развитие апоптоза активированных лимфоцитов матери, которые могут повредить зародыш. Уже с первых месяцев беременности система "зародыш-плацента" продуцирует б-фетопротеин, который проходя через плаценту, тоже подавляет работу иммунной системы матери, б1-, б2— и грамм-фетопротеины, в-протеин принадлежат к специфическим эмбрионным антигенам. Исключительно важную роль при беременности играет прогестерон. Кроме важных регуляторных функций, у него обнаруженные выражены иммуносупрессивные свойства. Мощным фактором иммунологической защиты плода является децидуальна оболочка. Децидуальна оболочка матки, в которую вживляется бластоциста, является не только источником питания, но и иммунорегуляторной зоной. Супрессорные лимфоциты, макрофаги и Т-киллеры локализуются в ее капсулярном слое и взаимодействуют с элементами трофобласта. Децидуация эндометрию предупреждает процесс иммунологического отторжения плода. После дозревания трофобласта он сам начинает продуцировать иммуносупрессивные факторы: хорионический гонадотропин, плацентный лактоген, значительное количество кортикостероидов. Обнаружена также парадоксальная экспрессия антигенов HLA I классу (МЧС I класса) на трофобласты. Она заключается в присутствии на нем антигенов неклассических мономорфных генов (HLA-G, HLA-E, HLA-F) и отсутствия антигенов системы ABO (Нlа-а, HLA-B, HLA-O). На цитотрофобластичних клетках плаценты преимущественно оказываются антигены класса HLA-G. На следующем этапе основную иммунобарьерную роль начинает исполнять плацента. Наличие родительских антигенов на плаценте превращает ее в своеобразный иммуносорбент, который защищает плод от гуморальных факторов материнской иммунной системы. Плацента будет сорбировать и поглощает из организма матери антитела к родительским НLА-антигенам. Размещенные в строме плаценты Fc-рецептори защищают плод не только от материнских антител, но и от не менее опасных иммунных комплексов. В свою очередь, зафиксированные на плаценте иммунные комплексы подавляют активность цитотоксических лимфоцитов и стимулируют рост плаценты. Значительно снижается синтез Т-хелперами 1 типа фактора некроза опухолей, IL-2, г-IFN в организме матери. Именно INF является самым сильным разрушительным фактором для трофобласта. Лишь его влияния достаточно для деструкции клеток трофобласта. Активация Т-хелперов 2 типа и синтез ими IL-4 -5, -10 еще больше усиливает иммуносупрессию в организме матери. Локально в матке эти клетки не только защищают плод, но и стимулируют рост клеток трофобласта и пролиферацию клеток плаценты. Работа гуморального звена беременной женщины не подавляется, а качественно изменяется: блокируется продукция цитотоксических IgG2. Значительно растет функциональная активность Т-супрессоров. Значительное их количество мигрирует в лимфатические узлы, которые дренируют матку. Соотношение CD4/CD8 во время беременности снижается в 1,5-2 разы, сравнительно с нормальными величинами этого показателя. Крайне важным фактором вживления и последующего хода беременности является нормальный баланс цитокинов, особенно уровня IL-1. Эмбрион, который прошел в строму матки, начинает синтезировать собственный IL-1 для облегчения вживления. Одной из причин низкой частоты вживления после экстракорпорального оплодотворения есть нарушение баланса между агонистами и антагонистами IL-1. Важную роль в защите организма матери от иммунной системы плода играют лимфоцит-трофобласт перекрестные антигены — TA1 и TA2. Эти антигены оказываются на трофобласте, на поверхности лимфоцитов, а TA2 — еще и на поверхности сперматозоидов. Кроме того, TA-антигены являются дополнительными критериями для распознавания родительских антигенов женским организмом. Это необходимо для формирования нормальной беременности, образования плаценты. Сегодня считается, что именно TA-структуры запускают большинство процессов, которые предупреждают отторжение плода. Характерно, что указанные изменения синхронно происходят в организме матери и плода. Совместное влияние этих факторов обеспечивает формирование в организме матери умеренно выраженной общей иммуносупрессии и значительно более глубокой — локальной. В тех случаях, когда в организме матери активируются Т-хелперы 1 типа, иммунный ответ на эмбрион предопределяет выкидыш. Среди важнейших факторов, которые активируют иммунную систему матери, есть внутриматочные инфекции и медицинские аборты в анамнезе: - внутриматочные инфекции на ранних сроках беременности способствуют активации Т-хелперов 1 типа и "запуск" клеточных факторов агрессии относительно плода; - неиммунологический аборт тоже оставляет после себя воспалительные иммунологические и гормональные изменения. Во время следующей беременности механизмы памяти обеспечивают включение тех же факторов и иммунологическое отторжение плода. - внутриутробная инфекция, даже при условии ее субклинического хода, является самой частой причиной внезапных выкидышей на фоне клинически "благополучного" хода беременности. Пусковыми моментами в таком случае являются: - непосредственная активация синтеза простагландинов продуктами жизнедеятельности бактерий; - стимуляция образования в организме матери и в плаценте противовоспалительных цитокинов — в первую очередь фактора некроза опухолей, IL-2, γ-INF. Иммунология непроизвольного аборта (выкидыша) Привычное невынашивание беременности — это полиетиологическое заболевание, которое может предопределяться неблагоприятными условиями для вживления и плацентации, общим или локальным инфекционным процессом (TORCH-комплекс), аномалиями репродуктивного тракта, экстрагенитальной патологией матери, нейроендокринними расстройствами, хромосомными аномалиями у родителей или плода. Антитела к чужеродным HLA-антигенам плода фиксируются на плаценте, что стимулирует в ней кровоснабжение и формирует полноценное её развитие. Эти комплексы на плаценте являются блокирующими и защищают плод от проникновения иммунных факторов матери в организм плода. Если супруги идентичны по HLA-антигенам (гомозиготы), то иммунная система матери не распознает антигены плода и не формирует блокирующие факторы иммунного ответа. Отсутствие сенсибилизации организма матери к плоду может привести к неполноценному развитию плаценты, в результате чего может произойти её отторжение и выкидыш. Иммунный конфликт при этом возникает из-за идентичности женщины и мужчины по 2 и более антигенам гистосовместимости (HLA-антигенам). Развитию выкидыша способствуют инфекции репродуктивного тракта, анатомические аномалии развития, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы и печени, гормональные нарушения и иммунеконфликтная беременность, наличие перекрестнореагирующих антигенов сперматозоидов и эмбриона. В развитии выкидыша играют роль и антитела к фосфолипидам (ложноположительная RW, антифосфолипидный синдром). Высокие титры этих антител нарушают плацентарное кровоснабжение и могут вызвать гибель плода. Однако чаще всего в основе спонтанных абортов лежат следующие иммунные механизмы: • слабое распознавание HLA-антигенов и недостаточная продукция блокировочных антител; • продукция цитокинов или растворимых иммунных факторов, которым свойственное вредное влияние на плод или плаценту; • продукция аутоантител к фосфолипидам, которые выполняют функции молекул адгезии и необходимые для сливания клеток в синцитий при формировании синцитиотрофобласта; • продукция антиидиотипных антител, которые связывают блокировочные антитела. Иммунология бесплодия Ведущую роль среди иммунологических факторов в нарушениях репродуктивной функции в женщиниграют уровни цитокинов в крови. Да, при дефиците гранулоцитарно-макрофагального колониестимулируещего фактора беременность может не наступить из-за отсутствия фертильности. Недостаток эпидермального ростового фактора, который вместе с IL-3 способствует имплантации бластоцита, приводит к нарушению развития бластоцитов и сосудов в матке. При отсутствии лейкемия-ингибирующего фактора имплантация оплодотворенного яйца может не наступить. IL-1 угнетает развитие бластоцита и прикрепление трофобласта, INF-γ угнетает бластоцитоз и способствует развитию трофобласта. Среди основных иммунологических причин женской инфертильности выделяют такие: 1) вторичный иммунодефицит; 2) антигаметний (антиовариальный) иммунный конфликт; 3) антигаметний (антиспермальний) иммунный конфликт; 4) высокий уровень гистосовместимости между супругами. Последние 2 состояния является причинами так называемого бесплодия супругов. Это значит, что как мужчина, так и женщина потенциально фертильные и могут иметь детей с другими партнерами, но они бесплодны именно в сочетании в такой семейной паре. Вторичный иммунодефицит чаще всего сопровождается невозможностью зачатия, реже — повторными выкидышами на первых месяцах беременности. В подавляющем большинстве случаев он сопровождается воспалительными процессами гениталий (чаще всего — сальпингоофорит в женщин и простатит у мужчин) специфического или неспецифического генеза. У женщин этот процесс, как правило, происходит на фоне эндокринных расстройств. Развитию женского бесплодия способствует и появление в организме женщины антиспермальных антител, которые могут быть причиной нарушения акросомальной реакции. Так, акросома сперматозоида имеет 30 видов антигенов, на которые в организме женщины могут образовываться антитела, блокирующие их функцию. Чаще всего это происходит при попадании спермы в слепую кишку (анальный половой контакт) и при контактах во время воспалительных процессов в половой сфере женщины. Антиспермальные антитела в организме женщины блокируют подвижность сперматозоидов и препятствуют имплантации оплодотворенной яйцеклетки. К появлению антиспермальных антител в организме женщины приводят: 1. Нарушение целостности слизистых оболочек (химические способы контрацепции, воспаление). 2. Высокие цифры лейкоцитов, в т. ч. лимфоцитов, в сперме. 3. Сперматозоиды, связанные с антиспермальными антителами. 4. Высокий процент аномальных и “старых” сперматозоидов (при редкой половой жизни). 5. Попадание спермы в желудочно-кишечный тракт. 6. Попадание большого количества сперматозоидов в брюшную полость (особенности морфологии половых путей, неправильное проведение методов внутриматочной инсеминации). 7. Попытки экстракорпорального оплодотворения в прошлом (гормональный «удар» по гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, травма при заборе яйцеклеток). 8. Коагуляция эрозии шейки матки в прошлом. 9. Воспалительные процессы во влагалище. Основные механизмы повреждающего действия антител: - Вызывают снижение скорости движения и жизнеспособности спермиев. - Нарушают функциональную целостность мембраны сперматозоидов. - Снижают оплодотворяющую способность эякулята. - Оказывают повреждающее действие на функцию предстательной железы. - Препятствуют продвижению сперматозоидов и их пенетрацию через цервикальную слизь. - Блокируют рецепторные участки на головке сперматозоида, ответственные за связывание с блестящей оболочкой яйцеклетки. - Нарушают процесс капацитации сперматозоидов. - Воздействуют на акросомальную реакцию, блокируя экзоцитоз кортикальных гранул. Перед лечением такой пары необходимо провести как можно более полное обследование. Иммунологические механизмы взаимоотношений мать-плод. Сохранение беременности осуществляется за счет антигенной незрелости плода, защитных (протективных) свойств матки, отсутствия общей сосудистой системы матери и плода и повышения продукции глюкокортикостероидов для супрессии иммунного ответа матери. Иммунологические конфликты во многих случаях служат основой патологии взаимоотношений мать-плод. Плод по существу является своеобразным аллотрансплантатом. Причины того, что в одних случаях беременность развивается нормально, а в других возникают иммунологически обусловленные осложнения, разнообразны. Многочисленные специфические и неспецифические факторы обеспечивают выживаемость плода, несмотря на его антигенную несовместимость. К ним относятся: - особая организация пограничных между матерью и плодом тканей (трофобласт, децидуальная оболочка); - защитное влияние антител, вырабатываемых против специфических антигенов плода; - блокирующее действие иммунных комплексов антиген+антитело на плаценте; - общее супрессивное влияние на иммунные клетки плацентарных белковых и стероидных гормонов, возникших при беременности. - супрессивное действие лимфоцитов плода; - блокирующие антитела у беременных против HLA-DR антигенов плода. Нормальное течение беременности обеспечивается определённым состоянием иммунной системы, при котором плод развивается нормально под влиянием изоантител, Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, привлекаемых в плаценту и выделяющих цитокины, стимулирующие рост и дифференцировку тканей плода. В этом заключается целесообразность несовместимости между матерью и плодом. Сдвиги в этой иммунологической сети, индуцированные различными факторами, могут привести к развитию патологии беременности. Причиной этого могут быть генетическая предрасположенность, обусловливающая особые варианты несовместимости (резус-антигены) и др. Некоторая степень иммунодепрессии при беременности, предохраняющая плод от гибели, обеспечивается гормональными и другими неспецифическими факторами. Целый ряд различных иммунологических показателей в течении беременности изменены (субпопуляции клеток, иммуноглобулины, реакция на антигены и аллергены). Еще более значительные изменения иммунореактивности выявлены при различной патологии беременности. При позднем токсикозе беременных обнаружена сенсибилизация лейкоцитов беременных к антигенам плода и плодных оболочек. Спонтанные первичные выкидыши и гибель плода могут обусловливаться наличием антифосфолипидных антител. Присутствие этих антител может сопровождаться тромбозами, тромбоцитопенией и другими признаками аутоиммунной реакции. Изучение уровня ЦИК при поздних токсикозах показало, что они могут явиться причиной иммунокомплексных поражений органов и тканей (почки — нефропатия, эклампсия, печень, сосуды, кожа). Резус-конфликт, лежащий в основе гемолитической болезни новорождённых, является другим примером иммунопатологии беременности. Основой этого конфликта служит наличие у плода Rh (D) антигена и отсутствие его у матери. Образующиеся при этом в организме матери неполные IgG-антитела могут проникать через плаценту и вызывать разрушение эритроцитов плода. Методом выявления антирезусных IgG-антител является непрямая проба Кумбса. Непрямая проба Кумбса — непрямой антиглобулиновый тест (обнаруживает неполные антитела) позволяет выявить атипичные антитела в крови, в том числе аллоантитела, к чужим антигенам эритроцитов. Свое название — непрямая — получила вследствие того, что реакция протекает в два этапа. Первоначально сыворотка крови больного, содержащая неполные антитела, взаимодействует с добавленным корпускулярным антиген-диагностикумом без видимых проявлений. На втором этапе внесенная антиглобулиновая сыворотка взаимодействует с неполными антителами, адсорбированными на антигене, с появлением видимого осадка. Переливание гомологичных (аллогенных) эритроцитов или беременность резус-отрицательной матери Rh (-) резус положительным плодом Rh (+) — наиболее частые причины образования этих антиэритроцитарных антител. Таким образом, значимая роль иммунологических реакций в патологии репродукции свидетельствует о целесообразности изучения показателей иммунной системы и проведения таким пациентам иммуномодулирующей терапии.  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |