Главная страница
Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей
qrcode

Гормоны. Лекции Механизм действия гормонов. По отношению к гормонам клетки, ткани можно разделить на 3 группы


НазваниеЛекции Механизм действия гормонов. По отношению к гормонам клетки, ткани можно разделить на 3 группы
АнкорГормоны.doc
Дата15.11.2016
Размер292 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаGormony.doc
ТипЛекции
#2127
страница2 из 4
КаталогОбразовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей
Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей
1   2   3   4

Кальций как медиатор действия гормонов.


Роль ионизированного кальция в действии гормонов доказывается следующими наблюдениями: эффект многих гормонов

  1. исчезает в бескальциевой среде или при истощении внутриклеточных запасов Са2+;

  2. может быть имитирован с помощью агентов, увеличивающих концентрацию Са2+ в цитоплазме, например Са2+ - ионофора А23187;

  3. сопряжен с транспортом Са2+ в клетку.

Добавление L1 агонистов или вазопрессина к изолированным гепатоцитам через несколько секунд увеличивает в 3 раза содержание Са2+. Это увеличение концентрации Са2+ вызывает возрастание активности фосфорилазы.

Первоначально Са2+ поступает из клеточных органелл, причем запасов Са2+ достаточно для немедленного эффекта гормона. Для более продолжительного действия необходим либо вход Са2+ в клетку, либо торможение его выхода, осуществляемого Са2+ -насосом. Торможение выхода Са2+ зависит от происходящего одновременно возрастания концентрации ц-АМФ.

Активация фосфорилазы происходит путем превращения фосфорилазы b в фосфорилазу а под действием фермента киназы фосфорилазы b. В состав киназы фосфорилаза b входит кальмодулин, и активность фермента возрастает при увеличении концентрации Са2+ в пределах 0,1 – 1мкмоль/л, т.е. в тех же пределах в каких содержание ионов кальция в цитозоле печени повышается в присутствии гормона.

Роль продуктов превращения фосфоинозитидов в Са2+ - зависимом действии гормонов.


Связь между рецептором гормона на плазматической мембране и внутриклеточным резервуаром Са2+ осуществляется с помощью специфических сигналов. Роль таких сигналов выполняют продукты превращения фосфоинозитидов. Фосфатидилинозитол – 4,5 – дифосфат под действием фосфолипазы С гидролизуется до миоинозитол – 1,4,5 – трифосфата и диацилглицерола. Эту реакцию в гепатоцитах активируют адреналин и вазопрессин.

Продукт гидролиза фосфоинозитида – 1,2 – диацилглицерол – активирует Са2+ - фосфолипид-зависимую протеинкиназу за счет увеличения Кm – фермента по отношению к Са2+.

Действие АКТГ, ангиотензина II, серотонина, ряда стероидогенных агентов сопряжено с возрастанием концентраций фосфатидной кислоты, фосфоинозитола и полифосфоинозитидов в соответствующих клетках-мишенях.

Добавление к клеткам тиреотропин – релизинг – гормона (тиролиберин – ТРГ) возрастает расщепление фосфоинозитидов фосфолипазой С; при этом повышается уровень инозитол-ди - и трифосфатов в клетках в результате происходит мобилизация внутриклеточного кальция. Это ведет к активации Са2+ - зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует ряд белков.

Своевременные представления о роли Са2+, как внутриклеточного посредника в действии гормонов основано на двух наблюдениях. Во-первых, удалось количественно определить быстрые изменения внутриклеточной концентрации Са2+ - такие изменения соответствуют роли внутриклеточных посредников. Второе наблюдение, указывающее на связь Са2+ с эффектом гормонов, состояло в определении внутриклеточных мишеней действия этого иона: был обнаружен Са2+ зависимый регулятор фосфодиэстеразной активности, и это послужило основой для понимания того, каким образом Са2+ и ц-АМФ взаимодействуют внутри клетки.

Кальмодулин – кальций-зависимый регуляторный белок, содержит 4 участка связывания ионов Са2+. Связывание ионов Са2+ приводит к изменению конформации белка: большая часть молекулы приобретает структуру -спирали.Эти конформационные переходы определяют способность кальмодулина активировать или ингибировать определенные ферменты. Са2+ - кальмодулин оказывает регуляторное влияние не только на активность ферментов и транспорт ионов, но и на функционирование многих структурных элементов в клетке: актин-миозиновый комплекс гладких мышц, изменение формы клеток, митоз, высвобождение гранул, эндоцитоз.

Гормоны.


Эндокринная система представлена в организме совокупностью эндокринных желез (желез внутренней секреции), реализующих контролирующие функции гуморально с помощью гормонов.

В организме существует 2 типа желез – эндокринные и экзокринные железы. Экзокринные железы (пищеварительные, потовые сальные). Эндокринные железы не имеют протоков и выделяют секрет в кровь, лимфу, ликвор. Они обильно снабжены кровеносными сосудами.

Эндокринные железы – это специализированные популяции секреторных клеток, которые образуют и выделяют в циркулирующие жидкости свои специфические сигнальные продукты – гормоны или их ближайшие биосинтетические предшественники.

Важнейшие свойства гормонов:

  1. Образование специализированными клетками эндокринных желез.

  2. высокая и специфическая биологическая активность

  3. Секретируемость в циркулирующие жидкости.

  4. Дистантность действия.

  1. Специализированные железистые клетки могут формировать целый эндокринный орган, причем в одних случаях такой орган (например, щитовидная железа) может стоять преимущественно из одних секреторных клеток, продуцирующих одну группу гормонов, в других (например, гипофиз или надпочечники) – из ряда популяций эндокринных клеток, каждая из которых секретирует свой гормон или группу гормонов.

Эндокринные железы в некоторых случаях секретируют не сам активный гормон, а его ближайший биосинтетический предшественник (прогормон), активируемый на периферии. В печени синтезируется прогормон ангиотензиноген, который в крови превращается в ангиотензины.

  1. Высокая и специфическая биологическая активность. Гормоны оказывают свое действие в чрезвычайно низкий концентрациях – 10-11 – 10-6 ммоль/л. 1 г адреналина активирует работу 108 изолированных сердец.

  2. Секретируемость в кровь – отличительный признак гормонов от других биологически активных соединений, которые образуются в кровотоке, и не секретируются в кровь. Например, 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол образуются в коре надпочечников, но не секретируются в кровь.

  3. Дистантность действия – гормоны оказывают свое действие на расстоянии от места синтеза.

Гормоны представляют собой биоорганические соединения различной химической природы, обладающие особой структурой, которая обусловливает из высокоспецифическую биологическую активность как системных регуляторов физиологических процессов.

По химической структуре гормоны можно разделить не 3 группы:

  1. Стероиды.

  2. Производные аминокислот.

  3. Белково-пептидные гормоны. Внутри каждой группы выделяют еще группы гормонов.

Классификация гормонов.


Гормоны

Стероидные
Производные аминокислот
Белково-пептидные гормоны

Кортикостероиды
Половые
Триптофана мелатонин (гормон эпифиза)
Тирозина

  1. Нейрогипофи-зарные

  2. Гипоталамические релизинг-факторы

  3. Пептиды поджелудочной железы (инсулин, глюкагон)

  4. Гипофизарные (пептиды типа АКТГ)

  5. Белки паращитовидных желез (паратгормон, кальцитонин)

Глюко-корти-коиды
Минера-локорти-коиды
Ан-дро-гены
Эс-тро-гены
Кате-хол-амины
Тиреоидные гормоны




В составе белково-пептидных гормонов можно выделить 3 фрагмента, имеющих разное функциональное значение:

  1. Адресный фрагмент – гаптомер – обеспечивает поиск мест специфического действия, но не вызывает биологических эффектов.

  2. Актон – эффектомер - обеспечивает включение гормональных эффектов.

  3. Вспомогательный (дополнительный) фрагмент стабилизирующий гормон, регулируя его активность, но не оказывает прямого влияния на реализацию гормонального эффекта.

Отличительная черта адресных фрагментов – способность в физиологических концентрациях конкурировать с цельной молекулой гормона за связывание с определенными рецепторами и неспособность в любых концентрациях воспроизводить гормональный эффект. Вместе с тем актоны практически не конкурируют в физиологических концентрациях с цельной молекулой гормона за связывание с реагирующей клеткой, но могут в сверхфизиологических концентрациях вызывать специфические гормональные эффекты.

Химической модификацией структуры гормональной молекулы можно получить производное гормона, которое будет связываться рецепторами, но не будет вызывать эффекта. Такие модифицированные соединения могут обратимо конкурировать с нативными гормонами за связи рецепторов, блокируя гормональный эффект. На этом принципе основано действие антигормонов конкурентного типа.

Синтез гормонов.


    1. Синтез стероидных гормонов.

Биосинтез стероидных гормонов идет из холестерина. Холестерин синтезируется из ацетил-КоА.

Большая часть холестерина в эндокринных клетках содержится в составе липидных капель, локализированных в цитоплазме, в форме эфиров с жирными кислотами.

Этапы синтеза стероидных гормонов.




  1. Вначале происходит освобождение холестерина из липидных капель и переход его в митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует комплексы с белками внутренней митохондриальной мембраны.

  2. Образование ключевого предшественника гормонов – прегненолона, покидающего митохондрии.

  3. Образование прогестерона. Процесс идет в микросомах клетки.

Из прогестерона образуются 2 ветви: кортикостероиды и андрогены. Кортикостероиды дают минералокортикоиды и глюкокортикоиды, а андрогены дают начало эстрогенам.

    1. Синтез белково-пептидных гормонов.

Синтез полипептидного гормона складывается из 2 этапов:

  1. Рибосомального синтеза неактивного предшественника на матрице мРНК.

  2. Посттрансляционное образование активного гормона.

Посттрансляционная активация гормональных предшественников может происходить 2 путями:

  1. Многоступенчатая ферментативная деградация молекул крупномолекулярных предшественников с уменьшением размера молекул.

  2. Неферментативная ассоциация прогормональных субъединиц с укрупнением молекулы активируемого гормона.

Первая форма активации предшественников пептидных гормонов характерна для инсулина, паратгормона, ангиотензина.

Рассмотрим этот процесс на примере инсулина. На первом этапе на полисомах - клеток синтезируется короткоживущий одноцепочечный пептид, состоящий из 104 – 110 аминокислотных остатков. Этот пептид назван препроинсулином и не обладает биологической активностью:



Сигнальный и вставочный фрагменты вариабельны у различных видов животных. В цистернах шероховатого ретикулума препроинсулин подвергается протеолизу с N-конца, в результате отщепляется сигнальный 23-членный пептид, «протаскивающий» прогормон через мембрану. Препроинсулин превращается в проинсулин, обладающий очень низкой биологической активностью. Затем происходит ферментативное выщепление вставочного фрагмента и проинсулин, А и В цепи соединяются дисульфидными связями.

Схема синтеза:


Ген мРНК препрогормон прогормон
гормон А


    1. Синтез гормонов производных аминокислот.

  1. Синтез катехоламинов (адреналин, норадреналин)



  1. Биосинтез тиреоидных гормонов

Процесс синтеза складывается из следующих этапов:

  1. Фиксация йодидов крови железой и их окисление до элементарного йода.

  2. Синтез специфического белка – тиреоглобулина и йодирование его тирозиновых остатков.

  3. Образование гормональных йодтиронинов из йодированных тирозиновых остатков на молекуле тиреоглобулина.

  4. Отщепление тиреоидных гормонов от белка.

Недостаток йода приводит к недостаточности щитовидной железы в форме эндемического зоба (разрастание железы, задержка роста и развития, нарушение терморегуляции).


Биосинтез мелатонина.


Мелатонин образуется из триптофана в паренхиматозных клетках эпифиза – пинеалоцитах.


Секреция гормонов.


Секреция гормонов – совокупность процессов, обусловливающих освобождение биосинтезированных гормональных соединений из эндокринных клеток в венозную кровь и лимфу.

Секреторные клетки можно разделить на 3 типа:

  1. Освобождение гормонов из клеточных секреторных гранул (секреция белково-пептидных гормонов и катехоламинов).

  2. Освобождение гормонов из белковосвязанной формы (секреция тиреоидных гормонов).

  3. Относительно свободная диффузия гормонов через клеточные мембраны (стероидные гормоны).

Транспорт гормонов.


Гормоны циркулируют в крови в нескольких формах:

  1. В свободном виде (в виде водного раствора)

  2. В форме комплексов со специфическими белками плазмы

  3. В форме неспецифических комплексов с плазменными белками

  4. В форме неспецифических комплексов с форменными элементами крови.



Этот механизм связывания гормонов обеспечивает стабильный уровень гормонов и механизм депонирования гормонов, что ограничивает поступление гормонов из крови в ткани.

Специфические транспортные белки плазмы крови.


  1. Транскортин, или кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ).

  2. Секс-стероидсвязывающий глобулин (ССГ).

  3. Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ).

  4. Инсулинсвязывающий белок.

Неспецифические белки.


  1. Орозомукоид – связывает различные стероидные гормоны.

  2. Сывороточный альбумин – различные гормоны.

  3. Трансферин

  4. Трипсин

  5. -глобулины

Физиологическая роль связывания гормонов в крови.


Комплексирование гормонов с белками крови, и прежде всего специфическими, играет буферно-резервирующую роль по отношению к гормонам, регулируя поступление их из крови в ткани.

Особое значение приобретает специфическое связывание гормонов при беременности, когда концентрация гормонов увеличивается в несколько раз. В этих условиях связывание гормонов выполняет защитную функцию, предохраняя организм матери и плода от избытка гормонов и поддерживая оптимальный гормональный баланс в системе мать-плод. Белки, связывающие гормоны, ограничивают движение гормонов через плаценту.

Предполагается, что некоторые формы патологии эндокринной системы могут быть первично обусловлены нарушениями в связывании гормонов специфическими транспортными белками. Некоторые формы гиперкортицизма (избыток свободных глюкокортикоидов вследствие пониженной концентрации транскортина), диабета (повышенное связывание инсулина специфическими белками).

Периферический метаболизм гормонов.


Инактивация (катаболизм)



Периферический метаболизм

гормона





Реактивация

Диссоциация свойств

Появление нового типа

активности




Активация



Тетрайодтиронин



трийодтиронин



Примеры активации: Превращение эстрона в эстрадиол

Тироксина в трийодтиронин,

Ангиотензина I в ангиотензин II.

Примеры реактивации: Переход кортизона в кортизол,

Восстановление структуры тестостерона в эстрадиол.

Примеры диссоциации свойств, появление нового типа активности:
Превращение андрогенов в эстрогены,

Переход 17-оксикортикостероидов в андрогены,

Превращение - 0

липотропина в энкефалина, эндофалины и пептиды памяти.

Виды метаболизма:


  1. Возможен катаболизм гормонов, их Инактивация.

  2. Реактивация – Щитовидная железа вырабатывает тетраиодтиронин (тироксин), который теряя йод превращается в трийодтиронин, концентрация которого в кровотоке меньше, но биологическая активность больше.

  3. Возникновение молекул с иной гормональной активностью. Андрогены могут превращаться в эстрогены.

  4. Активация – ангиотензин I в ангиотензин II

Метаболизм стероидных гормонов.


Протекает без расщепления стероидного скелета и сводится к восстановлению двойной связи в кольце А; окисления – восстановления кислородных групп; гидроксилирования углеродных атомов.

Метаболизм андрогенов.


Для метаболизма секретируемых андрогенов характерна серия реакций активации на периферии. В основе активации лежат реакции восстановления, гидроксилирования.

Метаболизм эстрогенов.


Метаболизм сводится к реакциям гидроксилирования, метилирования углеродных атомов, окислению и восстановлению кислородной функции у 17С.

Метаболизм аминокислотных гормонов.


Катехоламины подвергаются окислительному дезаминированию боковой цепи и оксиметилированию гидроксина у С3 кольца.

Метаболизм тиреоидных гормонов.


В основе лежит дейодирование под влиянием микросомальных дейодиназ. В результате дейодирования образуется трийодтиронин, который обладает большей биологической активностью. Происходит полное удаление йода и потеря биологической активности.

Следующий путь превращений гормонов щитовидной железы связан с изменением аланиловой боковой цепи, которая может подвергаться окислительному дезаминированию и декарбоксилированию.

Возможно образование в печени эфиров с глюкуроновой и серной кислотами, что приводит к полной инактивации гормонов и выведению гормонов.

Метаболизм мелатонина.


Мелатонин превращается в 5-метоксииндолуксусную кислоту, 5-метокситриптофан и 6-оксимелатонин.

Метаболизм белково-пептидных гормонов.


Инактивируются под действием специфических пептидаз. Примером является действие инсулиназы, которая восстанавливает дисульфидные мостики инсулина. Инсулин распадается на А и В – цепи, которые под влиянием печеночных пептидаз расщепляется на пептиды и аминокислоты.

Пути экскреции гормонов и их метаболитов.


Небольшая доля гормонов экскретируется в неизменном виде. Плохо растворимые в воде метаболиты стероидных гормонов экскретируются в форме глюкуронидов, сульфатов и других эфиров, обладающих высокой водорастворимостью.

Метаболиты аминокислотных гормонов хорошо растворимы в воде и экскретируются главным образом в свободном виде и лишь небольшая часть выделяется в составе парных соединений с кислотами.

Метаболиты белково-пептидных гормонов выводятся преимущественно в форме свободных аминокислот, их солей и небольших пептидов.

Гормональные метаболиты экскретируются с мочой и желчью. Некоторая часть метаболитов выводится из организма с потом и слюной.

Большинство гормонов и их метаболитов выводится из организма почти полностью через 48-72 часа, причем 80-90% попавшего в кровь гормоны выводится уже в первые сутки. Исключение составляют тиреоидные гормоны, аккумулируемые в организме в течение ряда суток в форме тироксина.


1   2   3   4

перейти в каталог файлов

Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей

Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей