Главная страница

Связь никотина с раковыми опухолями. Опухолями 02. 09. 2015 Онкология, Переводы Медач


Скачать 0.57 Mb.
НазваниеОпухолями 02. 09. 2015 Онкология, Переводы Медач
АнкорСвязь никотина с раковыми опухолями.pdf
Дата10.05.2017
Размер0.57 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаSvyaz_nikotina_s_rakovymi_opukholyami.pdf
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#17871
страница1 из 3
Каталогid168121926

С этим файлом связано 90 файл(ов). Среди них: эндометриоз (2).doc, 7-глава АНЕМИИ-р.doc, КРОВОТЕЧЕНИЯ. СИНДРОМ ДВС..DOC.doc, obshie_ponyatiya_o_pylevyh_boleznyah_legkih_pne...ppt, Italian_Grammar_Made_Easy.pdf и ещё 80 файл(а).
Показать все связанные файлы
  1   2   3

Связь никотина с раковыми
опухолями
02.09.2015
Онкология, Переводы Медач http://medach.pro/connections-of-nicotine-to-cancer/
Sergei A. Grando
Абстракт
В этой статье рассмотрены новые данные, свидетельствующие о прямом влиянии никотина на возникновение и развитие раковых опухолей. Список видов опухолей, которые связаны с никотином, постоянно пополняется, и на данный момент уже содержит такие виды рака, как мелко- и немелкоклеточный рак легкого, а также раковые опухоли тканей головы и шеи, желудка, поджелудочной железы, желчного пузыря, печени, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря и почек. Мутагенные и про- опухолевые эффекты никотина могут возникать из-за его способности повреждать геном, нарушать процессы клеточного метаболизма и способствовать росту и распространению перерожденных клеток. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR, нАцХР), активируемые никотином, могут, в свою очередь, активировать некоторые потенциально про-опухолевые сигнальные пути внутри клетки. Возможно, воздействие на эти рецепторы может быть использовано в профилактике или лечении раковых опухолей.
Кроме того, появляется все больше свидетельств о влиянии индивидуальных генетических особенностей организма (например, полиморфизма генов, кодирующих нАцХР) на восприимчивость того или иного человека к патологическим эффектам никотина.
Необходимо учитывать новые научные данные о механизмах канцерогенного влияния никотина при разработке правил, регулирующих производство, распространение и рекламу изделий, содержащих никотин.
Введение
Одновременно с увеличением потребления табачных изделий и продуктов, содержащих никотин, пришло и осознание того факта, что никотин сам по себе может обладать генотоксичностью и про-опухолевыми эффектами. Канцерогенез — продолжительный процесс, который, согласно современным представлениям, начинается с возникновения мутации благодаря какому-либо фактору и продолжается при содействии других факторов, стимулирующих рост мутировавшей клетки. В табачном дыме содержится около 5000 химических веществ, и более шестидесяти из них являются канцерогенными.
Помимо никотина, канцерогенным эффектом обладает его метаболит, образующийся в тканях: котинин, а также два табак-специфичных нитрозамина: N’-нитрозонорникотин
(NNN) и 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK). Канцерогенный эффект этих веществ объясняется их способностью связываться с нАцХР на клетках не-нервного происхождения. В тканях млекопитающих NNN синтезируется в реакции нитрозирования никотина с участием содержащихся в табаке алкалоидов. Как было показано в классических исследованиях, NNK, в отличие от NNN, не образуется в тканевом метаболизме никотина.

Алкалоид никотин был впервые выделен из табачного растения Nicotiana tabacum
(семейство Пасленовые) немецкими химиками Поссельтом и Риманом в 1828 году.
Сегодня продукты с содержанием никотина используются в медицинских (вставка 1) и рекреационных целях. Одним из ключевых направлений развития отрасли является создание новых изделий, использующих современные технологии для доставки никотина в организм без сжигания табака. Электронные сигареты (ЭС) быстро получили широкое признание в качестве устройств, помогающих людям полностью или частично отказаться от курения, облегчающих симптомы временного отказа от курения (например, в случаях, когда курить обычные сигареты запрещено) и позволяющих людям продолжать ―курить‖, но с нанесением меньшего вреда здоровью. Однако правовой статус ЭС до сих пор остается неясным. Необходимо провести больше исследований, чтобы окончательно определить их пользу и вред. Так как в ЭС не происходит горения табака, пользователь вдыхает и выдыхает не дым, а аэрозоль никотина (―пар‖). Сейчас не существует стандартов относительно ЭС, что позволяет разным производителям включать в состав жидкости разнообразные компоненты. Общее содержание никотина во вдыхаемом аэрозоле в анализе 20 серий из 15 затяжек может находиться в диапазоне от 0.5 мг до 15.4 мг. Кроме того, данные о возможных токсических эффектах веществ не-никотинового происхождения в составе ЭС значительно ограничены. ЭС могут содержать NNN и NNK, вещества с доказанной канцерогенностью. Данные, полученные в ходе недавних исследований, являются достаточным основанием для того, чтобы задуматься о безопасности никотина, будь то в составе табачных изделий, ЭС или лекарственных средств. Именно этот вопрос и поднимается в настоящей статье. ЭС вызывают наибольшие опасения, так как в них никотин может нагреваться с разнообразными
(иногда недокументированными) веществами, что увеличивает вероятность образования канцерогенов.
Ацетилхолин (АХ) — вездесущее химическое соединение, присутствующее во всех живых организмах. Изначально АХ оказался довольно известен в основном благодаря его роли в синаптической передаче сигналов. Со временем, однако, ученые выяснили, что АХ выполняет более разнообразные функции, и некоторые из этих функций все еще исследуются. Появились доказательства того, что локально секретируемый клетками не- нервного происхождения АХ может регулировать тканевой гомеостаз по аутокринному и паракринному механизму и оказывать множество биологических эффектов на разные типы клеток. В данный момент быстро увеличивается количество информации о роли мускариновых и никотиновых АХ-рецепторов, находящихся за пределами нервной системы, в реализации не-нервных влияний АХ. После обнаружения нАцХР на эпителиальных клетках, выстилающих области перехода слизистых оболочек в кожу,
ЖКТ и воздухоносные пути, стало очевидно, что на пути в центры ―удовольствия‖ в ЦНС никотин сталкивается со множеством не-нервных мишеней, которые он потенциально может повредить (вставка 1). Активация нАцХР не-нервных клеток может влиять на рост и пролиферацию клеток, а так же на механизмы, регулирующие апоптоз. АХ может независимо активировать специфические подтипы нАцХР, встречающиеся только у определенных типов клеток или у одних и тех же клеток на разных стадиях дифференцировки. Такая независимая активация рецепторов может как стимулировать, так и подавлять рост клеток. В целом клеточный ответ на стимуляцию АХ зависит от хрупкого равновесия между стимулирующими и подавляющими сигналами. После злокачественного перерождения клеток меняется доминирующий подтип экспрессируемых ими нАцХР. Это означает, что аутокринное и паракринное влияние АХ на здоровые и раковые клетки может быть различным, даже если эти клетки находятся друг рядом с другом в одной и той же ткани. То же самое можно сказать и о фармакологическом действии никотина. Никотин имеет более высокое сродство к нАцХР и, таким образом, может блокировать связывание АХ с ними. Множество патологических
эффектов никотина осуществляются именно благодаря его вмешательству в АХ- сигнализацию в не-нервных тканях, и некоторые из этих эффектов могут являться факторами, способствующими развитию раковых опухолей. Например, было показано, что никотин избирательно накапливается в тканях злокачественных опухолей желчного пузыря, что позволяет предполагать связь никотина с опухолями этого органа. Список видов опухолей, которые связаны с никотином, постоянно пополняется, и на данный момент уже содержит такие виды рака, как мелко- и немелкоклеточный рак легкого, а также раковые опухоли тканей головы и шеи, желудка, поджелудочной железы, желчного пузыря, печени, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря и почек. Более того, согласно новейшим данным, однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в генах, кодирующих субъединицы нАцХР, могут влиять на вероятность развития у индивида рака легкого, пищевода, желудка и шейки матки (вставка 3).
В этой статье рассмотрены множественные механизмы, с помощью которых осуществляется влияние никотина на возникновение и развитие раковых опухолей.
Согласно собранным в научной литературе данным, никотин способен повреждать геном, нарушать процессы клеточного метаболизма, увеличивать активность онкогенов, инактивировать гены, подавляющие развитие опухоли и создавать микроокружение, способствующее возникновению рака. Необходимо пояснить, что, несмотря на то, что в одном мета-анализе исследователи не обнаружили увеличенного риска развития опухолей ротовой полости и глотки у лиц, использующих снюс (табачное изделие, относящееся к бездымному табаку, табак при его употреблении не нагревается и не сжигается), в значительно большем количестве исследований говорится об увеличенном риске. Лица, использующие снюс, также подвержены большему риску возникновения опухолей пищевода, желудка и поджелудочной железы.
Вставка 1
Медицинское применение никотина
Никотин-содержащие продукты преимущественно используются как средства, помогающие бросить курить. Они заменяют никотин и облегчают симптомы зависимости и абстиненции. К этим продуктам относятся: никотин в форме высокодисперсного аэрозоля, никотиновая жевательная резинку, лекарственные формы для перорального применения с замедленным высвобождением никотина, назальный спрей, жидкие растворы для клизм, трансдермальные пластыри и кремы для локального применения.
Всасывание никотина через кожу и слизистые оболочки зависит от дозы, а его период полувыведения составляет примерно 2 часа.
Однако в последние годы спектр медицинского применения никотина расширился; в новых методиках используются противовоспалительный и ранозаживляющий эффекты никотина.
Терапевтические эффекты никотин-содержащих продуктов лучше всего проявляются при неспецифическом язвенном колите и рецидивирующем афтозном стоматите. Оба этих заболевания эпидемиологически связаны с курением.Имеются данные о том, что
распространенность этих заболеваний среди курильщиков ниже, чем среди некурящих людей, и что отрицательная связь с курением зависит от времени и дозы. Более того, отказ от курения связан с рецидивами заболеваний, которые могут быть купированы путем возврата к курению. Никотин, кажется, является ключевым медиатором этих ответов, потому что его введение ингибирует воспаление, связанное с этими заболеваниями. Аналогичная ситуация наблюдается у пациентов с увеитом и с болезнью Бехчета
— иммунитет-опосредованным васкулитом мелких сосудов, который проявляется в форме язв на коже и слизистых оболочках.
Противовоспалительные эффекты никотин-содержащих продуктов были задокументированы в различных клинических и экспериментальных условиях. Например, никотин способствует заживлению как кожных язв, так и язв в полости рта у человека, а также заживлению волдырей у крыс и эксцизионных кожных ран у мышей. Интересно, что системное употребление никотина способствует заживлению язвы стоп при болезни Бюргера, которая достаточно часто встречается у курильщиков. Был сделан вывод о том, что болезнь Бюргера может быть вызвана не никотином, а каким-либо другим компонентом табачного дыма, и что сам по себе никотин производит противоположный эффект. Есть также отдельные сообщения об успешном системном употреблении или локальном применении никотина для лечения некоторых других язвенных заболеваний кожи и слизистых оболочек (например, гангренозной пиодермии) и воспалительных заболеваний кровеносных сосудов (например, злокачественного атрофического папулеза (известного также как болезнь Дего) и узловатой эритемы), подкожных лимфатических узлов (болезни Кимуры) и волосяных фолликулов (эозинофильного пустулезного фолликулита), а также при иммунитет-опосредованном воспалении полости рта, устойчивом к другим видам лечения, например, при красном плоском лишае.
Мутагенные эффекты никотина
Канцерогенные тканевые метаболиты никотина. Никотин метаболизируется в печени ферментами CYP2A6 и CYP2B6 семейства цитохромов P450. 70-80% никотина, который всасывается из желудочно-кишечного тракта, преобразуется в котинин. Котинин обладает про-опухолевым эффектом, о чем свидетельствует аномальная клеточная пролиферация, реактивация теломеразы, подавление апоптоза в его присутствии. Экспериментально про- опухолевые эффекты котинина были подтверждены в опытах на мышиной модели карциномы легкого Льюиса (котинин способствовал росту опухоли) и на мышах линии
A/J (воздействие котинина ускорило развитие индуцированной NNK аденомы легких).
Другими первичными метаболитами никотина являются N’-оксид никотина, норникотин, ион никотин-изометония, 2-гидроксиникотин и глюкоуронид никотина, которые, судя по всему, не являются канцерогенами. NNN является сильным канцерогеном, который может вызвать системные опухолевые процессы и локальные опухоли.
Он увеличивает пролиферативный потенциал клеток, обладает анти-апоптотическим эффектом, а также способствует «безъякорному» росту и образованию опухолей у голых
мышей. Эти эффекты не проявляются в присутствии антагонистов нАцХР, что указывает на способность NNN связываться с нАцХР.
Никотин-индуцированный мутагенез.
Долгое время оставалось неясным, может ли никотин сам по себе вызывать рак. Тем не менее, по результатам последних исследований, демонстрирующих генотоксический эффект никотина на культивируемые эпителиальные клетки и его онкогенное действие на мышей линии A/J, можно сделать вывод о том, что никотин все-таки способен инициировать развитие опухолей. Генотоксические эффекты физиологических доз никотина были задокументированы с помощью теста на хромосомные аберрации и анализа обмена между сестринскими хроматидами на изолированных эпителиальных клетках и лимфоцитах человека. В этих исследованиях генотоксические эффекты были опосредованы активацией поверхностных нАцХР, что привело к повышению уровня активных форм кислорода (АФК). Никотин не только активирует поверхностные нАцХР, но и свободно проникает в эпителиальные клетки, активируя внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к образованию АФК и повреждению ДНК. Тем не менее, в отличие от нитрозаминов в табаке, которые вызывают мутацию KRAS и TP53, мишени генотоксичности никотина до сих пор не установлены.
Несмотря на большое количество исследований in vitro, онкогенный потенциал при долгосрочного системном введении никотина не был полноценно изучен. В ходе первоначального исследования, которое проводилось с целью подтверждения концепции, мы вводили мышам линии A/J 3 мг/кг никотина (LD50) подкожно 5 раз в неделю в течение 24 месяцев, при этом средняя доза составила 2.1 мг/кг в день. Эта доза примерно равна дозе никотина, потребляемой обычным пользователем скандинавского снюса, который, как правило, получает от 60 до 150 мг никотина в день. Следует отметить, что картридж для ЭС, наполненные жидкость высокой крепости, содержит 48 мг никотина (в среднем пользователи ЭС потребляют по картриджу в день). LD50 никотина для человека
— 6.5-13 мг на кг. В ходе этого исследования мы наблюдали образование лейомиосаркомы или рабдомиосаркомы у 78.6% использованных в эксперименте мышей линии A/J, при этом в контрольной группе опухоли не образовались. У мышей линии A/J возможно спонтанное развитие рабдомиосаркомы, однако лейомиосаркома у них спонтанно не развивается, что, в свою очередь, указывает на то, что лейомиосаркомы образовались именно в результате воздействия никотина в ходе эксперимента. Это может быть результатом нАцХР опосредованного и/или нерецепторного действия никотина и его эндогенных метаболитов. Поскольку эти на мышей не воздействовали табаком, а вводили им чистый никотин, предполагается, что NNK в ходе эксперимента образоваться не мог.
Хотя NNN может быть получен в ходе тканевого метаболизма никотина, его участие в развитии лейомиосаркомы кажется маловероятным, поскольку у мышей, получавших никотин, не было обнаружено никаких злокачественных опухолей в легких, а встречаемость опухолей легких у мышей, которые получают NNN, составляет 80%, что было документально подтверждено. Таким образом, можно сделать вывод о том, что ни
NNN, ни NNK является причиной саркомы у А/J мышей, которые получали никотин, и что никотин сам по себе обладает туморогенным действием. Возможно, у мышей A/J опухоли развивались в мягких тканях, а не в самих легких из-за того, что никотин вводили подкожно и благодаря своему быстрому метаболизму он не успел достигнуть эпителия дыхательных путей. Несмотря на то, что рекреационные никотин-содержащие продукты не используют подкожно, вышеуказанные результаты достаточно важны, поскольку это
первое свидетельство канцерогенного потенциала никотина in vivo. Благодаря своему генотоксическому действию, никотин может вызвать злокачественную трансформацию, а затем способствовать росту трансформированных клеток из-за своих про-опухолевых эффектов. Эти начальные исследования, демонстрирующие никотин-зависимые хромосомные аберрации in vitro и развитие лейомиосаркомы у мышей линии A/J, оправдывают дальнейшие исследования прямых мутагенных и онкогенных действий никотина.
Вставка 2
Холинергические системы, не относящиеся к
нервной ткани
В последнее время появились данные о важной роли ацетилхолина
(АХ) в качестве регулятора (цитомедиатора) многочисленных биологических процессов, которые тесно связаны друг с другом, в том числе пролиферации, дифференцировки, апоптоза, адгезии и миграции не-нервных клеткок. АХ присутствует у бактерий, сине- зеленых водорослей, дрожжей, грибов, простейших и примитивных растений. Все это указывает на то, что АХ работает в качестве сигнальной молекулы в не-нервных клетках в течение примерно 3 миллиардов лет, в то время как нейроны используют это соединение в качестве медиатора относительно недавно — около 0.5 миллиарда лет. Действительно, свободный АХ присутствует почти во всех видах не-нервных тканей у млекопитающих в количестве, эквивалентном или превышающих таковое в нервной системе. Концентрация свободного АХ поддерживается в результате течения двух взаимопротивоположных процессов: синтеза АХ холинацетилтрансферазой и гидролиза АХ ацетилхолинэстеразой.
Оба этих фермента присутствуют в не-нервных клетках.
Внеклеточный пул АХ пополняется за счет секреции АХ- содержащих пузырьков, которые сливаются с плазматической мембраной и таким образом выделяют свободный АХ, в то время как внутриклеточный пул в основном состоит из свободного цитоплазматического АХ. Внешние, нервные, эндокринные и паракринные стимулы влияют на метаболизм АХ и на передачу сигнала в не-нервных клетках, что позволяет подстраивать гомеостаз ткани к изменяющимся условиям окружающей среды и посылает сигналы в ЦНС и эндокринные органы. Поэтому широко признается то, что не-нейрональный путь передачи АХ является примером более общего нейроэндокринно-подобного механизма, который определяет реакцию периферии на воздействие факторов окружающей среды, а также примером сохранения эволюцией нейроэндокринной системы на периферии. Эти данные указывают на то, что АХ используется не только в нервной системе (как следовало бы понимать из понятия
―нейромедиатор‖) и закладывают фундамент для волнующих открытий новых функций не-нервного АХ в физиологическом
контроле гомеостаза и в человеческих болезнях.
  1   2   3

перейти в каталог файлов
связь с админом