Главная страница

Связь никотина с раковыми опухолями. Опухолями 02. 09. 2015 Онкология, Переводы Медач


Скачать 0.57 Mb.
НазваниеОпухолями 02. 09. 2015 Онкология, Переводы Медач
АнкорСвязь никотина с раковыми опухолями.pdf
Дата10.05.2017
Размер0.57 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаSvyaz_nikotina_s_rakovymi_opukholyami.pdf
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#17871
страница3 из 3
Каталог
1   2   3
Развитие и распространение опухоли
Выживание раковых клеток и их защита от апоптоза.
Было показано, что воздействие никотина увеличивает выживаемость раковых клеток.
Этот эффект может возникать из-за пониженной активности p53 в этих клетках. Кроме того, никотин увеличивает активность теломеразы посредством сигнального пути PI3K–
AKT, подавляя, таким образом, процессы, управляющие старением и гибелью клетки.
Установлено, что никотин благодаря своему влиянию на процессы апоптоза уменьшает чувствительность опухолевых клеток к радио- и химиотерапии.
В ходе недавно проведенных исследований было установлено, что никотинергическая регуляция жизни и гибели клеток значительно сложнее, чем считалось ранее. При воздействии никотина на механизмы, осуществляющие эту регуляцию, проявляются анти- апоптотические эффекты никотина, которые позволяют клеткам неограниченно размножаться. На внешней мембране митохондрий не-нервных клеток экспрессируются функционирующие нАцХР, которые могут содержать субъединицу α7 или не содержать ее. Активация митохондриальных α7 нАцХР предотвращает высвобождение цитохрома c, блокируя, таким образом, начальный этап внутриклеточного пути активации апоптоза.
Недавно полученные данные об ингибировании открытия митохондриальных мегапор
(mitochondrial permeability transition pores, MPTP) при активации внутриклеточных нАцХР согласуются с более ранними сообщениями об анти-апоптотическом воздействии никотина на митохондрии.
Внутриклеточная ацетилхолинэстераза, функция которой состоит в гидролизе растворенного в цитозоле АХ, неспособна гидролизовать никотин, поэтому тот может активировать митохондриальные нАцХР, которые опосредуют анти-апоптотический эффект. Для того, чтобы пролить свет на механизмы, облегчающие выживание раковых клеток в присутствии никотина, необходимо изучить все молекулярные процессы, происходящие после активации митохондриальных нАцХР.

Пролиферация.
Было зафиксировано, что нАцХР, в особенности их подтип α7, могут опосредовать никотинзависимое увеличение экспрессии генов, продукты которых регулируют пролиферацию и выживание клеток. Эти гены играют значительную роль в росте и развитии клеток опухолей легких какin vitro, так и in vivo. Даже кратковременное воздействие никотина активирует митогенные сигнальные пути, в которых участвуют
PKC, ERK и AKT. В исследованиях, использовавших хориоаллантоисную мембрану куриного эмбриона с имплантированными раковыми клетками в качестве модели, воздействие никотина удвоило скорость роста опухолей молочной железы, толстой кишки и легких. Воздействие никотина также увеличило количество и размеры опухолей легких
(предварительно индуцированных табачными нитрозаминами) в экспериментах на мышах линии A/J. Интересно, что воздействие NNK увеличивает экспрессию α7 нАцХР в клетках легких у мышей линии A/J, которые подвержены развитию рака, однако не вызывает такого эффекта у мышей линии C3H, которые устойчивы к развитию NNK- индуцированных опухолей. Увеличение числа нАцХР может дать злокачественным клеткам возможность связывать большее количество аутокринного или паракринного АХ
(или никотина), чем в норме, что может облегчить их и без того быстрый рост.
Метастазирование.
Фармакологическая стимуляция нАцХР коррелирует с метастатической диссеминацией опухолевых клеток. В частности, в эксперименте на мышах с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) никотин способствовал метастазированию ортотопически трансплантированных клеток аденокарциномы поджелудочной железы человека в печень.
Такой же эффект никотина наблюдался при подкожной инъекции голым мышам клеток двух линий плоскоклеточных карцином головы и шеи. У мышей линии A/J никотин усиливал рост и метастазирование NNK-индуцированных опухолей легких, что означает, что он может играть определенную роль в развитии рака, так его воздействие облегчает рост клеток с поврежденным геномом. Стабилизация и активация индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF1α — кислород-чувствительного активатора транскрипции) и синергетическая кооперация сигнальных путей AKT и MAPK могут быть необходимыми условиями проявления про-инвазивных эффектов никотина. Необходимо отметить, что в тех исследованиях in vivo на мышах с ортотопически имплантированными клетками рака поджелудочной железы, подвергавшихся воздействию табачного дыма, в которых было обнаружено значительное увеличение метастазирования в различные удаленные органы по сравнению с контрольными тестами, была также обнаружена гиперэкспрессия α7 нАцХР в метастатических клетках. Из этих наблюдений можно сделать вывод о том, что никотинзависимой миграцией клеток рака поджелудочной железы in vitro можно управлять с помощью воздействия на α7 нАцХР.
Про-метастатическое влияние никотина на раковые клетки может быть основано на его способности вызывать эпителиально-мезенхимальный переход (EMT — механизм, с помощью которого клетки могут утратить свои эпителиальные свойства и приобрести некоторые свойства мезенхимальных клеток, способствующие миграции) и стимулировать миграцию и инфильтрацию опухолевых клеток. Никотин вызывает изменения экспрессии генов, связанных с EMT в человеческих раковых клетках различных линий, например, происходит снижение количества E-кадгерина и плотных контактов 1 типа (zona occludens 1 — ZO1), которые являются маркерами эпителиальных клеток, и соответствующее увеличение количества мезенхимальных протеинов виментина и фибронектина. In vitro никотин усиливал миграцию клеток рака толстой кишки линий
DLD-1 и SW480, при это выраженность эффекта зависела от дозы никотина. В целом, про-
инвазивное виляние никотина на раковые клетки согласуется с его достоверно установленной способностью стимулировать миграцию клеток и стадию эпителиализации при заживлении ран. Все эти данные позволяют предложить модель, объясняющую участие нАцХР в метастазировании.
Процесс миграции клетки начинается с ее отсоединения от соседних клеток (скеттеринга), после которого происходит направленная (хемотаксис) или случайная миграция. В экспериментах на эпидермальных кератиноцитах было показано, что физиологический контроль над определенными фазами клеточной миграции осуществляется в основном посредством специфических подтипов нАцХР. Сигнализация от α9-содержащих нАцХР жизненно необходима для инициации клеточной миграции. Стимуляция α9-содержащих нАцХР стимулирует фосфорилирование белков фокальной адгезии: паксиллина и киназы фокальных контактов, — а также фосфорилирование белков межклеточных контактов: β- катенина и десмоглеина-3. В результате этих процессов разрушаются структуры, соединяющие клетки между собой. В то же время ингибирование α9 нАцХР подавляет фосфорилирование белков адгезии и цитоскелета и препятствует скеттерингу колонии. В исследованиях миграции клеток in vitro было обнаружено, что стимуляция α9 нАцХР связана с активацией PLC, SRC, EGFR, PKC, RAC и RHO, в то время как ингибирование этих рецепторов приводило к подавлению фосфорилирования белков адгезии и цитоскелета. В свою очередь, α7 нАцХР направляют хемотаксис клетки по градиенту концентрации своего агониста, будь то АХ или никотин; этот процесс связан с гиперэкспрессией α2-интегрина. В составе активирующегося при α7-зависимом хемотаксисе сигнального пути находятся следующие звенья: внутриклеточный кальций,
CaMKII, классические изоформы PKC, PI3K, RAC и CDC42. α3β2-содержащие нАцХР управляют случайной клеточной миграцией посредством PKCδ- и RHOA-зависимых сигнальных каскадов.
Способствующая развитию опухоли среда
Ангиогенез (неоваскуляризация).
Появились веские доказательства того, что воздействие никотина инициирует патологический ангиогенез и способствует, тем самым, выживанию и распространению опухоли. В исследованиях, проведенных на мышиной модели карциномы легкого Льюиса
(LLC) и на мышах с ксенотрансплантатами клеток рака толстой кишки было обнаружено, что никотин способствовал росту опухоли в связи с усилением ее васкуляризации. Более того, MG624 — антагонист α7 нАцХР — ингибировал ангиогенез в мелкоклеточной опухоли легкого человека в двух исследованиях in vivo, в одном из которых в качестве модели использовалась хориоаллантоисная мембрана куриного эмбриона, а в другом — голая мышь. В исследовании на хориоаллантоисной мембране воздействие никотина вызвало формирование трубок сосудов эндотелиальными клетками. Этот эффект блокировался при введении ингибиторов ERK1 и ERK2 и антител к αVβ3-интегрину. Все эти наблюдения указывают на то, что никотин способствует пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, имитируя, таким образом, эффекты традиционных ангиогенных факторов роста (например, VEGF). Блокада аутокринных или паракринных никотинергческих сигнальных путей предположительно может быть использована для остановки избыточного ангиогенеза в опухолях.
Ремоделирование стромы тканей.

Никотин может играть определенную роль в создании благоприятной среды для развития опухоли, так как он способствует реорганизации и/или деградации межклеточного матрикса и секреции белков, составляющих этот матрикс. Фибробласты являются основным клеточным компонентом соединительной ткани и, судя по всему, основной мишенью никотина. Никотин способствует возникновению про-опухолевой среды в основном благодаря его влиянию на фибробласты. Фибробласты, обработанные табаком, выделяют факторы, которые увеличивают пролиферацию и инфильтрацию обессмерченных (но еще не злокачественных) эпителиальных клеток. Эти эффекты могут быть частично опосредованы активацией фибробластных нАцХР никотином или его метаболитами. Эти выводы были сделаны на основании того наблюдения, что воздействие мекамиламина — антагонист нАцХР — устранило никотинзависимое увеличение экспрессии металлопротеиназы 1 и белков дермального матрикса: коллагена типа Iα1 и эластина, — в фибробластах. Обобщив результаты экспериментов, в которых клетки подвергались воздействию как цельного табака, так и чистого никотина, можно предположить, что никотин не только инициирует про-опухолевые изменения в эпителиальных клетках, но и способствует росту и инфильтрации мутировавших клеток, создавая благоприятную для роста опухоли среду.
Защита раковых клеток от иммунного контроля.
Воздействие никотина дает раковым клеткам возможность избежать наблюдения со стороны иммунной системы, которая в норме предотвращает развитие рака, уничтожая трансформированные клетки. Существуют различные механизмы, благодаря которым никотин способен подавлять противоопухолевый иммунитет. Сообщают, что никотин неблагоприятно воздействует на дендритные клетки, которые играют важную роль в осуществлении противоопухолевого иммунитета. Это эффект позволяет ослабить ответ реципиента на чужеродный объект при пересадке. Общее иммуноподавляющее действие никотина проявляющееся в виде снижения продукции IL-2 было продемонстрировано в эксперименте на человеческих митоген-стимулированных мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). Воздействие никотина также увеличивает количество
Tregлимфоцитов, уменьшает количество TH 17 лимфоцитов и подавляет синтез IL-17 у мышей; эти изменения могут повлиять на эффективность противоопухолевого иммунитета. Однако наиболее важным эффектом никотина является снижение цитотоксической активности NK-лимфоцитов — эффекторов врожденного иммунитета, которые напрямую осуществляют противоопухолевый иммунитет. Например, введение никотина в смешанную культуру NK-лимфоцитов и клеток лимфомы линии Yac-1 подавило NK-зависимый лизис раковых клеток. При этом ингибирующий эффект никотина не проявляется при дефиците β2-содержащих нАцХР.

Изображение: журнал Nature
Рисунок 2 Предполагаемые схемы, объясняющие некоторые
механизмы, посредством которых реализуется
канцерогенное влияние никотина
a | Синергия определенных канцерогенных сигнальных путей, активируемых никотином. Никотин осуществляет комбинированное и синергетическое про-опухолевое и анти-апоптотическое действие
посредством нАцХР, расположенных на мембранах клеток и митохондрий соответственно. Кроме того, увеличение концентрации
АФК при воздействии никотина осуществляет генотоксичные эффекты.
b | Основные нисходящие сигнальные пути от наиболее часто встречающихся подтипов нАцХР, которые могут опосредовать патологические эффекты никотина. Несмотря на то, что состав и последовательность компонентов в этих сигнальных каскадах были открыты в ходе сугубо механистических исследований на человеческих кератиноцитах, те же самые сигнальные пути участвуют в формировании опухолей, связанных с употреблением табака или никотина.CaMKII — Ca2+/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II; EGFR — рецептор эпидермального фактора роста;
JAK2 — Янус-киназа 2; mPTP- митохондриальные мегапоры (поры, обуславливающие изменение проницаемости митохондриальной мембраны); NF-κB — ядерный фактор-κB; PKC — протеинкиназа C ;
PLC — фосфолипаза C; ROCK — RHO-зависимая протеинкиназа;
STAT — преобразователь сигналов и активатор транскрипции.
Вывод
Никотин может играть определенную роль в возникновении и развитии раковых опухолей благодаря различным эффектам. Это вещество генотоксично, способствует выживанию, росту, метастазированию раковых клеток, обеспечивает их устойчивость к химио- и радиотерапии, и, кроме того, создает про-опухолевую среду, которая может облегчить развитие опухолей, индуцированных другими факторами. Множественные механизмы, обеспечивающие канцерогенность никотина, могут быть связаны как с его рецептор- опосредованным так и с нерецепторным воздействием. Способствующие развитию опухолей эффекты, судя по всему, опосредованы нАцХР на мембранах клетки и митохондрий, тогда как генотоксичность возникает из-за увеличения концентрации активных форм кислорода (АФК) (рис. 2a). Рецептор-опосредованные эффекты никотина проявляются при синергетическом взаимодействии ионных и не-ионных сигнальных процессов (рис. 2b). Генотоксичные эффекты никотина синергетически взаимодействуют с эффектами других табачных канцерогенов. Определенные гормоны и факторы роста также взаимодействуют с никотином, что приводит к проявлению других проопухолевых эффектов. В будущих исследованиях необходимо обратить внимание на относительный вклад разных мутагенных и проопухолевых никотинзависимых сигнальных путей в развитие разных типов рака. нАцХР могут стать потенциальной мишенью в терапии раковых опухолей, так как такая терапия может восстановить физиологические функции и запустить процессы апоптоза в злокачественных клетках. Определение активируемых у конкретного ракового больного никотинергических путей может быть полезно в клинике, так как станет возможным использовать фармакологические ингибиторы сигнальных путей, характерных для конкретного пациента. Подавление экспрессии субъединиц нАцХР и воздействие антагонистов нАцХР подавляют канцерогенез in vitro и in vivo, что является одним из оснований для использования ингибиторов никотинергической сигнализации в лечении рака. Таким образом, исследователи уверены, что нАцХР могут стать мишенью лекарств нового поколения, нацеленных на предотвращение и лечение опухолей. На самом деле важность исследований канцерогенности никотина не ограничивается только их практической применимостью к вопросу лечения и предотвращения опухолей, связанных с употреблением табака, так как нАцХР
активируются, в том числе, аутокринным и паракринным АХ, и, таким образом, регулируют хрупкое равновесие между процессами пролиферации и гибели клеток, которое отделяет нормальное состояние от неоплазии. Фармакологическая модуляция активности нАцХР может влиять как на качественный и количественный состав потока ионов, возникающего при открытии канала, так и на активацию различных киназ или сигнальных путей.
Люди, несущие определенные подтипы нАцХР, более подвержены риску развития раковых опухолей. Разные подтипы нАцХР могут оказывать противоположное влияние на рост клеток и устойчивость к злокачественной трансформации (вставка 3). Определенные
ОНП в генах нАцХР могут изменять реакцию индивида на никотин. Мутантные рецепторы постоянно стимулируются физиологическими концентрациями аутокринно или паракринно секретируемого АХ, но никотин и другие химические вещества, в том числе табачный канцероген NNK, могут увеличивать сигнализацию от этих рецепторов, способствуя, таким образом, неопластической трансформации клеток. Таким образом, воздействие никотина может стать одним из факторов, увеличивающих риск выживания и распространения перерожденных клеток. Здоровым людям, несущим определенные ОНП в генах нАцХР, следует избегать воздействия никотинсодержащих продуктов, то же самое можно сказать и о людях, проходящих курс химио- и радиотерапии, а также уже излечившихся от рака. Определение специфических механизмов, посредством которых определенные генетические варианты нАцХР изменяют предрасположенность к развитию рака, позволит применять персонализированный подход к профилактике рака.
Вставка 3
Генетическая предрасположенность к проведению
абберантной сигнализации через нАцХР
Хотя курение ассоциировано с развитие карциномы легкого во всей популяции, было показано, что наличие ОНП в нАцХР увеличивает риск развития рака легкого с учетом статуса курения. Классические исследования, основанные на полногеномном анализе ассоциаций
(ПГАА), показали, что наличие ОНП в генном кластере CHRNA5–
CHRNA3–CHRNB4, находящемся в локусе 15q25 15 хромосомы
(гены этого кластера кодируют субъединицы α5, α3 и β4 нАцХР) связано с развитием никотиновой зависимости и рака легких.
Основным недостатком этих исследований оказалось то, что они были изначально направлены на поиск ОНП, ассоциированных с никотиновой зависимостью, и усилия исследователей были направлены на поиск именно такой связи, так как предполагалось, что тяжесть никотиновой зависимости должна коррелировать с увеличением вероятности развития рака. Позже, однако, было продемонстрировано, что наличие ОНП в генах нАцХР связано с раком легких независимо от статуса курения. Более того, наличие
ОНП в CHRNA3 оказалось связано не только с увеличением риска развития опухоли, но и с худшим прогнозом и большим размером опухоли, в особенности у курильщиков. Однако, были обнаружены определенные варианты строения генов CHRNA5 в локусе 15q25,
CHRNB3 и CHRNA6 в локусе 8p11 (кодируют α5, β3 и β6, соответственно), которые, в зависимости от пола и расы
исследуемого, проявляли отрицательную связь с развитием рака легкого. Для различных ОНП в гене CHRNA9 в исследовании случай-контроль были обнаружены как положительная, так и отрицательная связи с развитием рака легкого. Несмотря на то, что вариант N442 α9 снижал трансформацию клеток бронхов и оказался отрицательно связан с риском развития рака легкого, вариант S442 α9 способствовал клеточной трансформации и был ассоциирован с увеличенным риском развития рака легкого. Структурные различия между вариантами N442 и S442 субъединицы α9 могут влиять на способность α9-содержащих нАцХР связываться с лигандами и изменять ответ клеток на стимуляцию этих рецепторов. Таким образом, стало очевидно, что некоторые подтипы нАцХР (в частности, N442 α9 нАцХР и, возможно, α5-содержащие нАцХР) могут действовать как противоопухолевые, в то время как другие подтипы (в частности, S442 α9 нАцХР и, возможно, α7 нАцХР), напротив, могут действовать как про-опухолевые. В то же время, конкретные молекулярные механизмы, благодаря которым некоторые генетические варианты нАцХР влияют на подверженность индивидов развитию раковых опухолей, еще предстоит определить.
Необходимо учитывать новые научные данные о механизмах канцерогенного влияния никотина при разработке правил, регулирующих производство, распространение и рекламу изделий, содержащих никотин. В будущих исследованиях необходимо обратить внимание на возможную зависимость канцерогенности никотина от дозы, времени воздействия и от способа введения (будь то чрезкожное введение с помощью кожного пластыря, ингаляция, оральное введение или введение с помощью клизмы). Необходимо разработать чувствительные тесты для определения мутагенной и про-опухолевой активности никотина in vitro и in vivo для разработки стандартов оценки канцерогенности никотина в составе различных изделий.
Оригинал статьи
: http://www.nature.com/nrc/journal/v14/n6/full/nrc3725.html
Перевод: Михаил Гусев
1   2   3

перейти в каталог файлов
связь с админом