Главная страница
Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей
qrcode

Тема 4 клетка (исправлен). Патология клетки


Скачать 109.5 Kb.
НазваниеПатология клетки
АнкорТема 4 клетка (исправлен).doc
Дата29.09.2017
Размер109.5 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаТема 4 клетка (исправлен).doc
ТипДокументы
#21792
КаталогОбразовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей
Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей


Тема 4. патология клетки.

  1. причинами обратимого поражения и гибели клетки является воздействие чрезвычайного физическо­го, химического, биологического фактора (экзо- или эндогенного происхождения). Одной из чрезвы­чайно важных причин, является гипоксия, нарушающая аэробное окисление. К гипоксии может привес­ти нарушение кровоснабжения (ишемия) в результате артериосклероза, тромбоза. Еще одной причиной развития может служить снижение оксигенации крови при кардиореспираторном поражении. Третья причина потеря кислороднесущей способности гемоглобина (например, при отравлении СО). К не­продолжительной гипоксии клетка может адаптироваться, тяжелая и длительная ведет гибели клеток. Играют роль в гибели клеток физические воздействия - действие температуры, внезапное изменение давления, механическая травма, электроток и радиация. Химические агенты и лекарства могут проду­цировать поражение клеток как непосредственно, так и путем расстройства внутриклеточного гомеостаза. Поражение будет зависеть от агрессивности агента, его дозы и химической активности. Это клеточ­ные яды, соли тяжелых металлов, инсектициды, лекарства в передозировке, факторы окружающей сре­ды, алкоголь, наркотики. Важную роль отводят биологическим и инфекционным агентам от вирусов до паразитов, и аутоиммунных реакций. Определена роль генетических нарушений, например гемоглоби­нопатии, синдром Дауна. И выдвигается как причина поражения нарушение питания с дефицитом вита­минов, белков и(ли) избытком липидов.

  2. первичное специфическое воздействие повреждающего фактора направлено на конкретные молеку­лярные структуры клеток (ДНК, РНК, белки липиды, полисахариды). Нарушение этих структур ведет к запуску каскада механизмов, которые приводят к ответу клетки на повреждение. В зависимости от силы и продолжительности действия повреждающего фактора можно различить несколько стадий клеточного ответа. При относительно слабых воздействиях развивается стадия паранекроза (обратимое поврежде­ние клеток), то есть, после прекращения действия фактора клетка восстанавливает свою жизнедеятель­ность. Практически у всех клеток при действии на них резко увеличивается проницаемость мембраны для ионов, в частности Са, и активируются различные внутриклеточные системы (протеинкиназы, фосфолипазы, системы синтеза белков, фосфодиэстеразы, циклические нуклеотиды, аденилатциклазы, со­кратительный аппарат), все это направлено на компенсацию нарушений на уровне клетки и всего орга­низма. Паранекроз внешне проявляется в вакуолизации, помутнении цитоплазмы, возникновении гру-бодисперсных осадков, усилении прокрашивания красителями.

Особенностью развития патологических изменений клеток на воздействие различных агентов является их идентичность, что позволило выдвинуть теорию о неспецифической реакции клеток на повреждение, то есть, ответ клеток по ряду показателей остается одинаковым. Это:

- уменьшение дисперсности коллоидов ядра и цитоплазмы;

  • увеличение вязкости цитоплазмы;

  • увеличение сродства цитоплазмы и ядра к красителям;

  • увеличение клеточной проницаемости;

  • повышение кислотности цитоплазмы;

  • появление флюоресценции;

  • нарушение многих клеточных функций.

Причины такого стереотипа в том, что сами молекулярно-клеточные механизмы повреждения сходны, даже если вызвавшие их причины разные.

При сильном и длительном воздействии наступают необратимые последствия - стадия некробиоза, со­стояния между жизнью и смертью, которая заканчивается некрозом клетки и ее аутолизом или же включением механизмов апоптоза.

3. биологические мембраны вместе с элементами цитоскелета формируют ультраструктуру протоплаз­мы, выполняют множество функций. Нарушение даже одной из них может привести к изменению жиз­недеятельности и к гибели клетки. Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного бислоя (так как от образован двумя слоями липидных молекул), который выполняет две основные функции - барьерную и структурную. В нормальной клетке срединная часть липидного бислоя пред­ставляет собой пленку из углеводородных хвостов фосфолипидных молекул. Она практически непро­ницаема для ионов и водорастворимых молекул углеводов, аминокислот, белков, нуклеотидов. В тоже время липидный бислой формирует в клетке особую жидкую фазу. На поверхности раздела липидной и водной фаз находятся многочисленные ферменты, субстраты биохимических реакций, клеточные бел­ковые рецепторы, гликолипиды и гликопротеиды. До 80% белков встроены в мембраны или связаны с поверхностью. Вообще от свойств липидной фазы мембраны (вязкость, поверхностный заряд, поляр­ность) зависит работа ферментов и рецепторов.

Повреждение этого сплошного барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процес­сов и тяжелым расстройствам клеточных функций. Для наружных мембран характерно наличие гликокаликса, образованного из гликопротеидов и гликолипидов, он выполняет функции клеточной адгезии, способности к фагоцитозу и агглютинации, повреждение помимо прочего вызывает изменения иммун­ных свойств поверхности. Действие многих токсических соединений направлено на белковые компо­ненты клеточных мембран (цианистый калий блокирует фермент, входящий в состав мембран митохон­дрий, цитохромоксидазу; тяжелые металлы связывают сульфгидрильные группы мембранных белков и ионных каналов, блокируя их). Плазматические мембраны и элементы цитоскелета подвергаются воз­действию многих бактериальных токсинов.

При изучении патогенных воздействий на отдельные клетки и их органеллы выяснено, что, в конеч­ном счете, существует четыре процесса, которые непосредственно обусловливают нарушение целостно­сти липидного бислоя и потерю мембранами клетки своих свойств:

  • перекисное окисление липидов;

  • действие мембранных фосфолипаз;

  • механическое (осмотическое) растяжение мембраны;

- адсорбция на бислое полиэлектролитов, включая некоторые белки и пептиды.

При повреждении создается цепь последствий первичного повреждения мембраны, которая включает:

1.недостаточность натрий-калиевого насоса и функций ионных каналов.

2. утрату физиологических трансмембранных ионных градиентов.

3.избыточный входной ток натрия и воды в клетку.

4.набухание клетки.

5.избыточный входной ток кальция в клетку.

6.активацию мембранных фосфолипаз.

7.освобождение и превращения арахидоновой кислоты.

8.нарушение локальной микроциркуляции.

9.появление вокруг клетки липидных медиаторов воспаления.

На начальной, обратимой стадии клеточного повеждения, это выражается структурно в образовании цитоплазматических выпячиваний на поверхности клетки. Нарушаются межклеточные контакты. В дальнейшем, прогрессирующе повреждение клеточных мембран приводит к формированию миелиновых фигур, в результате диссоциации белковых и липидных компонентов мембраны, обнажения гидрофобных фосфатидов и захвата воды, расслаивающей мембрану. При необратимом повреждении в плазматической мембране наблюдаются разрывы и выход составных частей клетки в межклеточную жидкость. В клинике это называется «синдром цитолиза» - появление в межклеточной жидкости или крови избытка ферментов, субстратов или ионов, в норме присутствующих почти исключительно во внутриклеточном секторе.

4. перекисное окисление липидов - пример процесса, идущего с участием свободных радикалов. Сво­бодные радикалы это молекулярные частицы, имеющие непарный электрон и обладающие высокой ре­акционной способностью, неустойчивы и входят в реакции с органическими химическими соединения­ми. К первичным можно отнести радикалы, образующиеся в клетках ферментативным путем - это ра­дикалы кислорода (супероксид О* и гидроксильный радикал НО*), монооксид азота NO, радикалы, об­разующиеся в окислительно-восстановительных процессах (убихинол). Вторичные радикалы образуют­ся при неферментативных реакциях ионов железа. Это гидроксил-радикалы и радикалы липидов. ради­калы образуются также при действии УФ-лучей, в ходе метаболизма некоторых чужеродных соедине­ний, в том числе и лекарств.

Заметная часть кислорода восстанавливается клетками организма до супероксидного радикала. Мо­ноциты и гранулоциты крови и тканевые макрофаги выделяют кислород в реакции, катализируемой ферментным комплексом НАДФН-оксидазой:

НАДФН + 2 О2 → НАД* +Н* + 2 О2*(супероксид),

в норме и при отсутствии ионов металлов супероксидные радикалы превращаются в перекись водорода, эта реакция катализируется суперокеиддисмутазой:

2 О2* → Н2О2 + О2; клетки-фагоциты используют перекись водорода, превращая ее в гипохлорит (со­единение, разрушающее стенки бактериальных клеток), реакция катализуется миелопероксидазой:

Н2О2 + CL* → Н2О + CLO-, избыток перекиси водорода удаляется под действием двух ферментов -глутатион-пероксидазы или каталазы:

Н2О2 + 2 GSH (глутатион) -» 2 Н20 + GSSG и 2 Н2О2 -» 2 Н20 + 02 .

В условиях патологии может произойти нарушение в системе защитных ферментов (снижение активно­сти супероксиддисмутазы), либо ферментных систем, связывающих ионы железа в плазме крови (церуллоплазмин и трансферрин) и в клетках (ферритин). Тогда супероксидные радикалы и перекись водо­рода вступают в альтернативные реакции:

Fe3+ + О2 → Fe + О2; образование двухвалентного железа из трехвалентного и далее реакция пе­рекиси водорода и гипохлорита и ионами двухвалентного железа:

Fe2+ + Н2О2 -> Fe3+ + НО* + НО- реакция Фентона

Fe2+ + CLO- + Н + -» Fe3+ + CL- + НО* реакция Осипова.

Радикалы гидроксила химически исключительно активны и вызывают повреждение белков, нуклеино­вых кислот и липидов биологических мембран. Особенно тяжелые последствия имеют две последние реакции. Радикалы ОН* вызывают разрыв нитей ДНК, оказывают мутагенное, канцерогенное или цитостатическое действие. Реагируя с ненасыщенными жирными кислотами, входящими в состав мембран­ных липидов, радикалы инициируют реакцию их пероксидации. Эта реакция играет исключительную роль в клеточной патологии. Она протекает в несколько стадий: инициирование цепи, продолжение, разветвление и обрыв цепи.

Инициирование цепи. Радикал гидроксила способен проникать в толщу гидрофобного липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами (LH), входящими в состав биологических мембран и липопротеинов плазмы крови, при этом в липидном слое образуются липидные радикалы:

НО* + LH -> H2O + L* липидный радикал вступает в реакцию с растворенным в среде молекуляр­ным кислородом, при этом образуется новый свободный радикал липоперикиси (LOO*):

A) L* + LH -» LOO*.

Продолжение цепи - этот радикал атакует одну из соседних молекул фосфолипида с образованием гид­роперекиси липида LOOH и нового радикала L*;

Б) LOO*+LH-» LOOH + L*;

Чередование реакций А) и Б) представляет собой цепную реакцию перекисного окисления липидов. Разветвление цепи и существенное ускорение пероксидации наблюдается в присутствии небольших количеств ионов двухвалентного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результате взаимодействия с гидроперекисями липидов:

Fe2+ + LOOH -> Fe3+ +НО- +LO*, образующиеся радикалы инициируют новые цепи окисления липидов:

L* + О2 -» LOO*

> и тд.

Обрыв цепи, в конце концов, происходит в результате взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами (InH), ионами металлов (то же железо) или друг с другом:

LOO* + InH -» In*;

LOO* + LOO* -> молекулярные продукты.

Перекисное окисление липидов сопровождается рядом нарушений в свойствах биологических мембран и функционировании клеток. Во-первых, перекисное окисление липидов сопровождается окислением сульфгидрильных (тиоловых) групп мембранных белков. Это происходит в результате неферментативной реакции сульфогрупп со свободными радикалами липидов, при этом образуются сульфгидрильные радикалы, которые затем взаимодействуют с образованием дисульфидов либо окисляются кислородом с образованием производных сульфоновой кислоты. Образование белковых агрегатов в хрусталике глаза ведет к его помутнению и развитию катаракты. Важную роль в патологии играет также инактивация ион-транспортных ферментов (в их активный центр входят сульфогруппы), в первую очередь Са-АТФазы. Повреждение фермента вызывает замедление откачивания ионов Са из клетки, и усиленный вход его внутрь, что ведет к повреждению клетки. Усиленный вход Na и К через дефекты мембраны (в результате перекисного окисления липидов) ведет к усилению осмотического давления, что ведет к усилению повреждения.

Во-вторых, продукты перекисного окисления липидов обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость бислоя для водорода и Са. Это приводит к разобщению митохондриального окисления и фосфорилирования, клетка испытывает энергетический голод (недостаток АТФ).

Третий результат пероксидации - уменьшение стабильности липидного слоя, что может вызвать электрический пробой мембраны собственным потенциалом, это приводит к полной потере мембраной функций.

5.В норме процесс перекисного окисления липидов находится под строгим контролем ферментативных систем клетки, скорость его невелика. Химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость перекисного окисления липидов, делятся на прооксиданты (усиливают процессы пероксидации) и антиоксиданты (тормозят ее). К прооксидантам в живой клетке относятся высокие концентрации кислорода (например, при длительной оксигенации больного), ферментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов) и ионы двухвалентного железа. Хотя сам процесс перекисного окисления развивается в виде цепной реакции в липидной фазе мембран и липопротеинов, начальные стадии этой сложной системы реакций протекают водной фазе. Часть защитных систем клетки также локализуется в липидной, а часть в водной фазах.

6. непосредственными предшественниками гидроксильного радикала, инициирующего цепное окисление липидов, служат ионы двухвалентного железа и перекись водорода. По этой причине образование радикала гидроксила и пероксидация липидов тормозятся веществами, снижающими концентрацию одного из этих двух соединений. К ним относятся:

  • супероксиддисмутаза - снижает концентрацию супероксидных радикалов и тем самым препятствует восстановлению ими ионов трехвалентного железа до двухвалентного. В клетке трехвалентное железо хранится в специальном депо, образованном белком ферритином;

  • каталаза и глутатионпероксидаза - удаляют перекись водорода. Эффективность работы глутатион-пероксидазы зависит от концентрации свободного глутатиона, при снижении которой может возрастать концентрация токсических гидроксильных радикалов;

  • регенерация восстановленного глутатиона из окисленного осуществляется за счет НАДФН. Этот про­цесс катализируется глутатионредуктазой. Недостаток глутатиона в клетках (эритроциты) который мо­жет быть обусловлен действием токсических веществ (тяжелые металлы) или наследственным недос­татком глутатионредуктазы, приводит к активации перекисного окисления липидов, это наблюдается при некоторых видах гемолитических анемий;

  • комплексоны (соединения, связывающие ионы железа). К ним принадлежит дипептид карнозин, кото­рый содержится в больших количествах в цитоплазме мышечных и других клеток.

7. цепные реакции осуществляют свободные радикалы липидов (L* и LOO*), разветвление цепей про­исходит при взаимодействии гидроперекиси липидов (LOOH) с ионами двухвалентного железа. Все со­единения, снижающие концентрацию этих веществ, выполняют функцию антиоксидантов липидной фа­зы. Это:

- фосфолипаза и глутатионпероксидаза, разрушающие гидроперекиси липидов и предотвращающие тем самым разветвление цепей окисления липидов. При этом действие фосфолипазы заключается в том, что она отщепляет от фосфолипидов окисленную жирную кислоту с гидроперекисной группой (LOOH), a глутатион-пероксидаза восстанавливает эту группу до спиртовой с одновременным окислением глута­тиона (GSH) до дисульфида (GSSG):

LOOH + 2GSH -» LOH + GSSG + Н2О.

  • ловушки радикалов или липидные антиоксиданты. По своей природе они производные фенола: а-токоферол (витамин Е), убихинон (кофермент Q), тироксин, эстрогены и синтетические соединения (ионол).

  • соединения, связывающие железо. Большинство из них, в том числе дипептид карнозин, связывая же­лезо, не дают ему проникнуть в липидную фазу мембран, поскольку образованные комплексы в силу своей полярности не проникают в гидрофобную зону. Для детоксикации двухвалентного железа в орга­низме существует целая система окисления и связывания ионов. В плазме крови эта система представ­лена церрулоплазмином (феррооксидазой), который окисляет Fe3+ в Fe2+ кислородом без образования свободных радикалов, и белком трансферрином, который связывает и переносит в кровяном русле ионы
    трехвалентного железа, а затем захватывается клетками. В клетках железо может восстанавливаться ас­корбиновой кислотой и другими восстановителями, но затем окисляется и депонируется в окисленной форме внутри комплекса ферритина.

8. еще одна важная причина, приводящая к нарушению целостности липидного слоя мембран и потерю ее свойств - гидролиз мембранных фосфолипидов различными ферментами (фосфолипазы типа А). Они гидролизуют эфирные связи в молекуле фосфолипида, при этом образуется свободная жирная кислота (СЖК) и лизофосфолипид (ЛФ). Фосфолипазы присутствуют в пищеварительном соке поджелудочной железы, и практически во всех мембранных структурах клетки (митохондрии, лизосомы, плазматиче­ские мембраны), но в мембранах они находятся в малоактивном состоянии. Это из-за того, что фосфо­липазы плохо гидролизуют фосфолипиды неповрежденного липидного бислоя и фосфолипазы активи­руются ионами кальция и ингибируются ионами магния (а в цитоплазме мало кальция и относительно много магния). Увеличение проницаемости мембраны при повреждении клетки или при открывании кальциевых каналов (возбуждение клетки), также как и выключение насосов за счет недостатка в клетке АТФ приводят к увеличению кальция в цитоплазме.

Некоторое повышение Са считается нормальным механизмом регуляции внутриклеточных процес­сов, потому что Са является вторичным посредником при действии многих медиаторов, гормонов и при электрическом возбуждении ряда клеток. Умеренная активация фосфолипазы А2 также нормальное фи­зиологическое явление, потому что она является первым звеном каскада арахидоновой кислоты. Повы­шенное количество ионов Са в цитоплазме и активация фосфолипаз приводят к потере мембранами их барьерных свойств и нарушению функционирования клетки в целом. Повреждение фосфолипазами иг­рает одну из главных ролей в повреждении при гипоксии.

Эйкозаноиды (продукты каскада арахидоновой кислоты) представляют собой медиаторную систему острой клеточной реакции на повреждение.

Их синтез идет по схеме:

Повреждение мембраны → просеринэстераза→ активная серинэстераза (СЭ)→ СЭ+Са+метилтрансфераза→ действие на фосфатидилсерин → фосфатидилхолин (ФХ),

ФХ+ фосфолипаза А2 (ФЛ А2)→ арахидоновая кислота или же

Диацилглицерин (мембранный фосфолипид) + ФЛ С→ арахидоновая кислота,

Метаболизм эйкозаноидов из арахидоновой кислоты идет следующим образом:

Арахидоновая кислота → воздействие ЦОГ → простаноиды (простагландины, тромбаксаны),

Арахидоновая кислота → липоксигеназа (ЛОГ) → лейкотриены.

Эти продукты каскада обеспечивают ответ клетки на повреждение с включением различных биологических эффектов, которые детально рассматриваются в теме воспаление.
9. нарушение биоэнергетических функций митохондрий одно из наиболее ранних проявлений повреж­дения клеток. Его изучают после выделения этих органелл из ткани, а один из способов изучения функ­ции - измерение скорости потребления кислорода в различных состояниях. Уменьшение скорости потребления кислорода митохондриями связано с нарушением работы пере­носчиков электронов. Это наблюдается при действии ионов тяжелых металлов, ряда гидрофобных со­единений, производных различных углеводородов, при перекисном окислении липидов. Также может быть следствием набухания митохондрий и разрыва их наружных мембран, в результате чего из мито­хондрий выходит цитохром С (переносчик электрона по дыхательной цепи). Даже при наличии кисло­рода и субстратов окисления, но при дефиците или отсутствии АТФ, создается высокий мембранный потенциал, который препятствует переносу протонов через внутреннюю мембрану. А этот перенос свя­зан с работой дыхательной цепи, тем самым останавливает поток электронов. При всем этом происхо­дит процесс разобщения процессов окисления и фосфорилирования при повреждении.

Параллельно с разобщением окислительного фосфорилирования наблюдается потеря способности митохондрий к накоплению ионов Са. В присутствии избытка субстратов дыхания и при наличии ки­слорода и ортофосфата митохондрии клеток способны накопить в матриксе большое количество Са. по­вреждение митохондрий приводит к падению разности потенциалов на мембране. Положительно заря­женные ионы кальция, удерживаемые в матриксе электрическим полем, начинают выходить наружу из поврежденных митохондрий.

Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению ионных насосов, выходу калия и вхожде­нию ионов натрия и кальция в клетку из окружающей среды. Это в свою очередь приводит к активации комплекса ферментных систем (которые активируются кальцием), в том числе и фосфолипазы, протеинкиназы. Метаболизм сначала активируется, а затем дезорганизуется. Именно повреждение митохонд­рий является переломным моментом, после которого изменения в клетке становятся необратимыми и она гибнет.

Весьма важным морфологическим признаком повреждения является набухание митохондрий. Оно выявляется в миокарде при сердечной недостаточности, инфекциях, гипоксических и токсических про­цессах. Это приводит к разрывам наружных мембран, затем растяжению внутренней, нарушению ее барьерных функций и к полному разрушению митохондрии. Выявлены два типа набухания: активное и пассивное. При одновременном увеличении проницаемости для ионов калия и хлора они начинают диффундировать в митохондрии (из-за того, что в норме концентрация ионов внутри митохондрии зна­чительно ниже), что приводит к повышению внутри осмотического давления, входу воды и набуханию, которое называется пассивным, так как не зависит от дыхания и энергизации. Такой процесс вызывают ионы тяжелых металлов и перекисное окисление липидов в далеко зашедшей стадии. Чаще же в клетке отмечается активное набухание, связанное с работой цепи переноса электронов. Повреждение митохон­дрии сопровождается, прежде всего, повышением проницаемости внутренней мембраны для катионов. В присутствии источников энергии (субстраты, кислород, АТФ) на мембранах генерируется разность потенциалов со знаком «минус» в матриксе, под действием которой ионы калия поступают внутрь по­врежденных органелл. Вместе с калием поступает ортофосфат, который в электронейтральной форме (в связи с переносчиком) входит внутрь. Такое активное, связанное с затратой энергии накопление фосфа­та калия сопровождается набуханием.

10. эндоплазматический ретикулум повреждается под действием алкоголя, ДДТ, инфекции, ионизи­рующей радиации, гипоксии. Все эти факторы вызывают набухание ретикулума, изменение его конфи­гурации, появления крупных вакуолей и петель или распад на мелкие гранулы. При повреждении кле­ток в результате действия многих факторов наступает такое типовое повреждение, как отсоединение рибосом от мембран шероховатого эндоплазматического ретикулума. В аварийной ситуации клетка со­кращает экспорт белка и стремится направить максимум белка на внутренние нужды. Это является од­ним из проявлений формирующегося в клетке энергодефицита: фиксация рибосом к мембранам шеро­ховатого эндоплазматического ретикулума, происходящая при участии белка рибофорина, является энергозависимым процессом. Поэтому дезорганизация шероховатого эндоплазматического ретикулума оборачивается для клетки серьезными нарушениями.

Транспорт вновь образованных белков нарушается и избыток их оказывается в цитоплазме, где они накапливаются, денатурируются по мере наростания клеточной гипоксии и ацидоза и формируют кар­тину «мутного набухания» или начальные стадии так называемой «зернистой дистрофии». При повреж­дении клетки не остается в стороне от процесса и гладкий эндоплазматический ретикулум. Мембраны его являются отсеком клетки, содержащим систему мощных оксидаз со смешанными функциями. Эти ферменты содержат цитохром Р450 и являются железозависимыми. Они представляют собой дезинток-сикационную систему клетки. Оксидазы со смешанными функциями принимают участие в биотранс­формации эндогенных соединений, в частности, инактивации сигнальных молекул (стероидные гормо­ны, обезвреживание билирубина). Трудно переоценить роль в детоксикации многих лекарств. При ин­токсикации гладкий эндоплазматический ретикулум претерпевает гипертрофию. Функционально это явление сопровождается усилением антитоксической резистентности клеток и повышение скорости биотрансформации ксенобиотиков. Реакция имеет неспецифический характер - это явление учитывает­ся в клинической фармаколгии при совместном назначении лекарств.

Активация оксидаз гладкого эндоплазматического ретикулума приводит к повышению продукции клеткой NO. Избыток NO ведет к ряду неблагоприятных результатов (блокировка цикла Кребса). При образовании N0 формируются в качестве сопутствующих продуктов свободные кислородные радика­лы. Они способны причинять вторичные повреждения клеточным мембранам, нуклеиновым кислотам и другим компонентам клетки.

11.Все клеточные программы включаются в ответ на определенные входные сигналы. Эти сигналы представляют из себя пять групп: гормоны, медиаторы, антитела, субстраты (антигены), ионы. Недостаток или отсутствие того или иного сигнала может препятствовать включению программ, что приводит к патологическим последствиям (например дефицит инсулина приводит к нарушению утилизации глюкозы клеткой). Избыток того или иного сигнала заставляет адаптивные программы, включаемые данным регулятором, функционировать излишне интенсивно или ненормально долго (избыток глюкокортикоидов при синдроме Иценко-Кушинга включает в клетке усиление липогенеза и глюконеогенеза). особый случай представляет достаточно распространенная ситуация, когда клетка ошибочно принимает один сигнал за другой (при печеночной коме, вследствие нарушения метаболизма, образуется ложный нейромедиатор октопамин, дезорганизующий, в качестве ложного сигнала, работу клеток мозга). Но, даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих биорегуляторам. Избыточная активность (чувствительность) тех или иных рецепторов также способна привести к патологическим последствиям. Возможен как наследственный дефицит, так и приобретенная аномалия. Даже при адекватной сигнализации и правильном распознавании сигналов клеточными рецепторами клетки не могут запустить программу функционирования, если отсутствует возможность передачи информации через транспортную ферментативную систему внутрь клетки. Генетические программы, определяющие диапазон и характер реагирования, находятся в ядре (геном) и цитоплазме. Некоторые вещества через рецепторный аппарат способны самостоятельно проникать внутрь клетки и выполнять свои функции. Большая же часть химических сигналов опосредована поверхностными рецепторами и пострецепторными передаточными механизмами. дефекты в функционировании этих внутриклеточных посредников приводят к разнообразным повреждениям клеток. По современным представлениям, механизмы внутриклеточной передачи представляют собой единую сложную ферментативную сеть с несколькими всегда взаимодействующими звеньями. большинство сигналов передается с участием особых G-белков. Они могут интегрировать сигналы от раных рецепторов и в зависимости от ситуации включать множество различных эффекторных программ. При наследственной мутации G-белка (например, при гипопаратиреозе) имеется нарушение в работе этого механизма, и клетки становятся невосприимчивы к сигналу извне (парат-гормону). Приобретенные состояния поломки G-белка возможны при действии различных токсинов (холерный, коклюшный) или ядов (канцерогенов). В поврежденных клетках выходят в цитоплазму и активизируются гидролитические ферменты, заключенные в фосфолипидные везикулы (лизосомы). Они содержат катепсины, рибонуклеазу, кислую фосфатазу, дезоксирибонуклеазу, гиалуронидазу и другие ферменты. Различные повреждающие агенты (эндотоксины бактерий, мелкие неорганические частицы) попадая в лизосомы разрушают их. Актива­ция лизосомальных ферментов может происходить не только под действием факторов, но и в результате ацидоза, характерного для неспецифической реакции на то или иное повреждающее воздействие.

Нарушение рецепторного аппарата вызывает изменение ответа на регуляторные сигналы, нарушение передачи сигнала внутрь клетки, что отражается на уровне циклофосфатов и ведет к нарушению обмена и функций клетки. Нарушение рецепторного аппарата ведет и к изменению межклеточных взаимодей­ствий (при опухолевом росте теряется торможение пролиферации).

12.Ядро важнейший элемент клетки, обеспечивающий координацию работы клетки в интерфазу, хранение генетической информации, передачу генного материала при делении, в нем же происходит репликация ДНК, транскрипция РНК. Различные воздействия способны повреждать молекулы ДНК. Эти повреждения вызывают технические ошибки в записи клеточных программ или другими словами мутации (стабильное наследуемое повреждение ДНК). Мутации лежат в основе общей этиологии наследственных болезней. Генеративные мутации (половых клеток) передаются из поколения в поколение. Соматические мутации искажают запись генетической программы в неполовых клетках, и в результате митоза (бесполое размножение клеток организма, предусматривающее идентичное копирование дочерними клетками материнского генома) передаются всему потомству данной клетки – ее клону. Соматические мутации хотя и не передаются потомству организма, имеют большое значение, так как порождают клональные заболевания (доброкачественные и злокачественные опухоли, а так же болезни тех тканей и органов, где клетки быстро обновляются – кровь, иммунная система). Наследственные дефекты – результат повреждения мутагенами ДНК. Наиболее важные мутагены химические (пестициды, яды, некоторые лекарства), физические (излучения, радиация) и биологические ( чаще всего вирусы). Какие же принципиально могут быть повреждения в структуре ДНК? Виды мутаций разнообразны. Первая группа включает минимальное мутагенное повреждение ДНК, которое связано с заменой одного азотистого основания на другое (точковые мутации). Одно или несколько азотистых оснований могут быть помещены в нормальный ген (вставка) или утрачены (делеция). Выделяют инверсию участков генов, их транслокацию на другие гены, а также дупликацию. В результате мутации могут нарушать транскрипцию, сплайсинг или трансляцию, прекращать или понижать синтез определенного белка или приводить к синтезу белковых молекул с ошибками в первичной структуре. Однако, в клетке су­ществуют механизмы, направленные на восстановление повреждений (система эндонуклеаз, рекомбинантное восстановление и репаративная репликация). Повреждение этих систем ведет к наследуемой повышен­ной чувствительности ДНК и развитию заболеваний. Среди развивающихся в результате мутаций наследственных болезней выделяют: моногенные представляют у каждого пораженного индивида результат мутации одного гена. Для моногенного характерно три типа наследования – аутосомно-доминантный (когда признак фенотипически проявляется даже у гетерозигот при наличии в неполовых хромосомах хотя бы одного мутантного гена), аутосомно-рециссивный (когда мутантный ген проявляется только у гомозигот с обеими мутантными аллелями) и сцепленное с полом наследование (когда мутантный ген находится в Х или Y-хромосоме). Вторая группа – полигенно наследуемые болезни. Развитие каждого из них зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов, среди них могут быть и доминантные, и рецессивные, и сцепленные с полом. Третья группа генетических нарушений включает хромосомные аберрации. Это аномалии числа и структуры хромосом. Значительные нарушения в ядре могут происходить при митотическом делении. Они заключаются в разрыве хромосом, отрывах части (делеции), переносе участка одной хромосомы на другую (транслока­ции) или в неправильном расхождении с неравномерным распределением материала в дочерних клет­ках. Кратное 23 изменение числа хромосом именуют эуплоидией. Некратное изменение – анеуплоидия – чаще всего возникает вследствие нерасхождения хромосом или запаздывания хромосомы при анафазном движении, что ведет к ее потере вне ядра. Она может проявляться трисомией или моносомией по какой-либо паре хромосом. При делении половых клеток (мейоз) данный процесс приводит к гибели зародыша или тяжелым врожденным дефектам. Подобные мутации связанные с хромосомами проявляются в первом поколении и чаще всего не передаются потомству из-за резко сниженной фертильности индивида.

При повреждении неделящейся клетки пожжет меняться структура и плотность хроматина, форма ядра. Может наблюдаться отек ядра, сморщивание (пикноз), разрыв его и разрушение (кариорексис и кариолизис).

13.Процессы, предшествующие гибели клетки, и представляющие собой начальные, обратимые стадии ее повреждения, именуются паранекрозом. Указывается ряд специфических признаков паранекроза, включая внутриклеточный ацидоз, исчезновение гранул гликогена, набухание клеток и потерю ими калия и фосфатов, усиленную люминисценцию клеточных ядер, диффузное распределение суправитальных красителей в цитоплазме и ядре. Если воздействие на клетку продолжается, то возникает следующее. Глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти, именуется некробиозом. Некробиоз состояние клетки называемое «между жизнью и смертью», которое приводит к некро­зу клеток и их аутолизу. По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кариопикноз) с последующим его растворением (кариолизис) или распадом на конденсированные глыбки (кариорексис), а также набухание митохондрий и образование в них белково-кальциевых депозитов с утратой внутренней мембраны. С биохимической точки зрения клетка считается погибшей с момента полного прекращения ею производства свободной энергии. Посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации ее белков, называются некрозом. Некроз это всегда результат повреждения клеток, исход некробиоза. В исходе некробиоза важным обязательным компонентом некроза служат посмертный аутолиз клетки и массивное освобождение при некрозе медиаторов, запускающих перифокальную реакцию ткани на некроз, выраженную в форме воспаления. Некробиоз (или по другому, насильственная гибель) возникает как следствие лишения клеток источников питания и кислорода или необратимого подавления важнейших метаболических путей химическими или физическими факторами. Несмотря на многообразие повреждающих факторов, в основе всего лежат молекулярно-клеточные изменения, обнаруживаемые при гибели у всех клеток. Принципиально важно различать гипоксическое повреждение клетки, механизм которого запускается любыми воздействиями, вызывающими более или менее продолжительное кислородное голодание. Второй, свободно-радикальное повреждение клетки, при котором она может подвергаться разрушению без гипоксии или даже в условиях избытка кислорода.
Смерть клетки не всегда является признаком патологии. Развитие организма требует в ряде случаев удаления клеток одного типа (например, эмбриональных) и замены их другими. Запрограммированная смерть клетки называется апоптозом и связана она с запуском синтеза фермен­тов, разрушающих клеточные структуры, под влиянием внешнего сигнала. В разных случаях этим сиг­налом служат различные вещества, например, определенные гормоны или их отсутствие. Импульсом могут быть сигналы с поврежденных митохондрий. Выделяют следующие основные процессы, при которых происходит гибель по типу апоптоза: - устранение клеток в раннем онтогенезе; - физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях; - реализация процессов атрофии и регрессия гиперплазии; - суицид мутантных и пораженных вирусами клеток; - клеточная гибель после слабого воздействия агентов. Апоптоз – генетически управляемый процесс, который может быть включен различными пусковыми сигналами без какого-либо существенного предварительного повреждения исполнительного аппарата клетки (например, у стареющих клеток). Важно то, что при неспособности вступить в апоптоз возникает неограниченно пролиферирующий клон клеток, что ведет к серьезным нарушениям в многоклеточном организме и наблюдается, например, при лейкозах.

В норме к апоптозу приводит ряд стадий:

  • связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки;

  • запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации;

  • активация синтеза деструктивных ферментов, в частности эндонуклеаз, которые гидролизуют нук­леиновые кислоты;

- нарушение функционирования клетки;

- аутолиз.
перейти в каталог файлов

Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей

Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей