Главная страница

патол ткан.роста. Патология тканевого роста


Скачать 80.22 Kb.
НазваниеПатология тканевого роста
Анкорпатол ткан.роста.docx
Дата27.09.2017
Размер80.22 Kb.
Формат файлаdocx
Имя файлапатол ткан.роста.docx
ТипУчебник
#20865
страница1 из 3
Каталог
  1   2   3

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ № 22
Тема занятия: Патология тканевого роста. (Учебник Фролова)

Общая цель занятия: Сформировать у студентов современные представления о закономерностях возникновения и развития патологии тканевого роста.
Конкретные цели занятия:


Знать:

Уметь:

1. Какие свойства обнаруживают онкобелки?

2. Укажите состояния повышенного онкологического риска.

3. Какая структура клетки является мишенью для химических канцерогенов?

4. Какие черты, характеризуют опухолевую прогрессию?

5. Опухоль каких органов наиболее часто возникает у курящих табак?

6. Укажите механизмы антибластомной резистентности.

7. Чем объясняется возрастание частоты опухолей с возрастом?

8. Какие стадии выделяют при химическом канцерогенезе?

9. Что обозначает термин “опухолевая прогрессия”?

1. Справляться с тестовыми заданиями.

2. Справиться с ситуационными задачами.



Информационный материал.
КЛАССИФИКАЦИЯ НАРУШЕНИЙ ТКАНЕВОГО РОСТА (по Адо А.Д.).
ГИПЕРБИОТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ: гипертрофия, гиперплазия, регенерация и опухоль.

ГИПОБИОТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ: атрофия, дистрофия, дегенерация.

Если изменение массы органа связана с размножением его клеток, причем за счет изменения массы каждой клетки, но без изменения их количества, то увеличение массы органа по этому типу называют ГИПЕРТРОФИЕЙ, а уменьшение - АТРОФИЕЙ. ГИПЕРЛАЗИЯ больше свойственна митотическим тканям, которые в физиологических условиях испытывают постоянную убыль – костный мозг, эпителий, а также ткани, сохранившие способность к размножению - соединительная.

Истинная гипертрофия и гиперплазия выражается пропорциональным увеличением паренхимы и других тканей органа. При этом функциональная активность возрастает. Ложная гипертрофия (гиперлазия) связана с преимущественным разрастанием стромальных элементов, при этом количество паренхиматозных клеток может уменьшаться со снижением функций. Гипертрофию подразделяют также на физиологическую (рабочую и заместительную или викарную) и патологическую.

РЕГЕНЕРАЦИОННАЯ ГИПЕРТРОФИЯ (гиперплазия) развивается при увеличении клеток оставшейся части органа после его повреждения. Корреляционная гипертрофия (гиперлазия) отмечается в системе органов, связанных регуляторными взаимосвязями (например гиперплазия и гипертрофия коры надпочечников при избыточной продукции АКТГ).

Все перечисленные виды гипертрофии и гиперплазии имеют приспособительное, компенсаторное значение, правда, с возможным исходом в ряде случаев в декомпенсацию (гипертрофия миокарда).

Иногда отмечается гипрбиотический рост тканей без видимой функциональной необходимости (гигантизм, акромегалия в связи с гиперпродукцией СТГ), не имеют компенсаторного значения и некоторые виды врожденных гипертрофий, связанных с нарушениями эмбрионального развития (ихтиоз).

ВАКАТНАЯ ГИПЕРТРОФИЯ (гиперплазия) развивается при уменьшении механического давления на ткани (ткани сустава при выпускании избытка синовиальной жидкости).

Регенерация (возрождение) - восстановление утраченных тканей и органов может быть физиологической и патологической. Если физиологическая - процесс постоянного восстановления эпителия и других клеток организма, то патологическая регенерация связана с восстановлением тканей после их повреждения. Лучше регенерируют соединительная и эпителиальная ткани, слабее мышечная. В нервной ткани высокая регенерационная способность отмечается у нейроглии.

В регенерирующей ткани образуются вещества, стимулирующие размножение клеток - продукты повреждения, протеазы,полипептиды. Выявлено и стимулирующее действие продуктов распада лейкоцитов (трефоны). Показано также важное значение в регенерации нервной трофики, физиологического соотношения гормонов на ряду с влиянием температурного фактора, адекватного обеспечения аминокислотами, витаминами.

АТРОФИЯ - процесс уменьшения объема клеток, по механизму развития подразделяется на атрофию от бездействия, вследствие денервации (нейрогенная) и атрофию вследствие длительного сдавления органа или тканей.
Основными законами формирования злокачественных опухолей являются:

1) Нелегальное генетическое повреждение (мутация), возникающая под влиянием факторов окружающей среды (химические вещества, радиация, вирусы, наследственная патология. Опухоль является результатом клонирования первого потомства клетки, т.е. опухоли моноклональны;

2) Главными мишенями генетического повреждения являются два класса регуляторных генов – усиливающих рост протоонкогенов и ингибирющих рост – канцеросупрессорных генов (анти-онкогены). Мутантные аллели протоонкогенов устойчиво доминанты. В отличие от этого у гена-супрессора опухоли оба нормальные алели должны быть трансформированы, вследствие чего эти гены становятся рецессивными онкогенами;

3) Третья категория генов контролирует запрограммированную смерть клетки или апоптоз.

Протоонкогены могут становиться онкогенами путем ретровирусной трансформации (v-oncs) или путем влияния на конвертирование их in situ в клеточные онкогены (c-oncs).

Протеиновые продукты онкогенов.

Онкогены кодируют онкопротеины, лишенные важных регуляторных элементов, и их образование в трансформированных клетках не зависит от факторов роста и других внешних сигналов. В пролиферации клетки можно выделить следующие этапы:

- связывание фактора роста со своим специфическим рецептором на 28 мембране клетки;

- мимолетную и ограниченную активацию рецепторов фактора роста, направленную на активацию различных сигнал- протеинов трансдукции на внутренней поверхности клеточной мембраны;

- трансмиссию трансдукционного сигнала через цитолозь к ядру через вторичные мессенджеры;

- индукцию и активацию ядерных регуляторных факторов, которые инициируют транскрипцию ДНК и фактическое деление клетки.

Активация онкогенов.

Трансформация протоонкогенов в онкогены происходит под влиянием изменений двух видов:

1) изменений в структуре гена, выражающихся в синтезе патологических продуктов гена (онкопротеинов), обладающих аберрантными функциями;

2) изменений регуляции экспрессии гена, выражающихся в повышении или несоответствующей продукции структурно нормальных протеинов, промоторов роста.

Различают следующие структурные и регуляторные изменения, воздействующие на протоонкогены.

  1. Точечные мутации. Лучшим примером активации путем точечной мутации является ras-онкоген. Она наблюдается в 90% случаев панкреатических аденокарцином, 50% кишечных, эндометриальных и тиреоидных раков и в 30% легочных аденокарцином и миелоидной лейкемии.

  2. Хромосомные транслокации. Расположение по-новому генетического материала путем хромосомной транслокации обычно результат сверхэкспрессии протоонкогенов, но в некоторых случаях ген может подвергаться структурным изменениям. Лучшим примером транслокации, индуцированной сверхэкспрессией протоонкогенов, является лимфома Беркиттa, происходит перемещение c-myc, содержащийся в сегменте 8 хромосомы, в хромосому 14q группы 32.

  3. Амплификация (усиление) гена. Активация протоонкогенов, связанная с их сверхэкспрессией, может быть следствием редупликации и многоразовой амплификации последовательностей ДНК. Такая амплификация может продуцировать в опухолевой клетке несколько сотен копий протоонкогенов.

Большинство интересных случаев связано с вовлечением n-myc в образование нейробластомы и c-erb В2 - рака грудной железы. Эти гены амплифицированы в 30-40% указанных двух опухолей, и в обоих случаях эта амплификация ассоциирована с плохим прогнозом. Подобное увеличение L-myc и N-myc коррелирует с прогрессированием мелкоклеточного рака легких.
Гены супрессоры рака

Если протоонкогены кодируют протеины, увеличивающие рост клетки, гены - супрессоры вызывают полом пролиферации. Объяснение образования рецессивных генов-супрессоров дано в теории онкогенеза Knudson΄а, который предложил новую гипотезу онкогенеза, известную как «два удара». Он предположил, что одно генетическое изменение «первый удар» наследуется от родителей и поэтому имеется во всех соматических клетках тела, в то время как вторая мутация («второй удар») наслаивается на первую мутацию. Гипотеза Кнудсона доказана пу- 29 тем цитогенетического или молекулярного исследования.

Одним из наиболее часто встречающихся мутированных генов-супрессоров является ген Rb. Дети, носители наследственной мутации Rb аллеля во всех соматических клетках, являются совершенно нормальными (за исключением риска возникновения рака). Поскольку такой ребенок гетерозиготен в Rb локусе, предполагается, что гетерозиготность для Rb гена не нарушает поведения клетки. Рак заболевания возникает, если клетка становится гомозиготной для мутантного аллеля. Поскольку Rb ген ассоциирован с раком при гибели нормальных копий, иногда он обозначается, как «рецессивный раковый ген».

Примером некоторых генов - супрессоров опухоли является ген р53. Ген р53 - единственный наиболее распространенный в плане генетической альтерации, приводящий к раку человека. Гомозиготную потерю гена р53 находят в 53% рака кишечника, 30-50% рака молочной железы и 50% рака легких – трех «наиважнейших» локализаций рака. Мутации р53 найдены при возникновении различных неоплазм, включая лейкемии, лимфому, саркому, нейрогенные опухоли.

АРС и NF-1. Эти гены, подобно Rb гену определяют патогенез опухолей в старческом возрасте. Кроме рака, растущего из фамильного колоректального полипоза, большинство нефамильных карцином и доброкачественных аденом также вызвано мутацией АПК гена. Только 30% спорадических опухолей (аденом и карцином) теряют гомозиготность гена АПК. Это предполагает, что инактивация обоих аллелей не может быть существенной для туморогенеза.
Биохимические функции генов супрессоров опухоли

Сигналы и сигнально-трансдукционные пути ингибирования роста известны в меньшей степени, чем для увеличения роста. Молекулы клеточной поверхности. Ген ДКК кодирует трансмембранные протеины, которые по структуре подобны молекулам клеточной адгезии, они участвуют во взаимодействии клетка-клетка или клеткаэкстрацеллюлярный матрикс. Поэтому, вероятно, продукт гена ДКК участвует в передаче негативных сигналов, ответственных за такой феномен, как контактное ингибирование, свойство, которое теряется при злокачественной трансформации. Гомозиготная потеря гена ДНК наблюдается более, чем в 70% колоректальных раков и больших (предраковых) кишечных аденомах.

Молекулы, регулирующие передачу сигнала. Понижение регуляции сигналов фактора роста является другим потенциальным сайтом, на который могут действовать продукты гена-супрессора опухоли. В эту категорию попадает продукт гена NF-1. С потерей нормального гена NF-1, ras активируется.

Молекулы, регулирующие ядерную транскрипцию. Фактически все позитивные и негативные сигналы сходятся в ядрах, где принимается решение разделиться или не разделиться ядру. Не удивительно, что различные протеины генов-супрессоров опухолей (Rb, WT-1, p53) локализованы в ядрах.

Много известно о Rb гене, поскольку это был первый открытый генсупрессор опухоли. pRb продукт Rb гена является ядерным фосфопротеином, который регулирует клеточный цикл. Предполагается, что в активной 30 форме Rb протеин тормозит фазу G o /G 1 клеточного цикла. При стимулировании клеток к делению Rb протеин инактивируется фосфорилированием (pRb-P), тормоз снимается, и клетка подвергается митозу.

Ген р53 подобно гену Rb является ядерным протеином, который регулирует репликацию ДНК, клеточную пролиферацию и гибель клетки. Хотя точные механизмы, которыми ген р53 действует как супрессор неизвестны, предполагают, что р53 действует как «молекулярный полицейский», который предохраняет размножение генетически поврежденных клеток. В физиологических условиях р53 имеет очень короткий период полураспада, измеряемый минутами, и совершенно очевидно, что этот протеин требуется для нормального деления клеток. После одноразового воздействия мутагенных факторов, таких как химические вещества или радиация, однако следствием этого является драматическое изменение гена р53. Через посттрансляционные модификации р53 стабилизируется, и аккумулируется внутри ядер. Аккумулированные широкого типа связи р53 с ДНК и обусловливают задержку G 1 в фазе клеточного цикла. Эта обратимая фаза в циклировании клетки желательна, поскольку дает клеткам время для репарации повреждения ДНК, вызванного мутагенным агентом. Если вследствие действия некоторых этиологических факторов восстановительные механизмы недостаточны, р53 позволяет мутированным клеткам делиться и погибнуть путем апоптоза. С точки зрения защитных функций р53 имеет право называться «хранителем генома». С потерей нормального р53 (часто встречающегося при многих опухолях) клетки под влиянием мутагенного агента подвергаются репликации и повреждению ДНК, и, таким образом мутации фиксируется в геноме. Хотя сигнал мутации достаточен для трансформации клеток, потеря р53 предрасполагает к дополнительным мутациям и фактически злокачественной трансформации.
Гены, регулирующие апоптоз

В течение многих лет онкоген и ген-супрессор рака играли главную роль в понимании молекулярного базиса канцерогенеза. Хотя они действуют абсолютно по-разному, фактически гены, относящиеся к этим обоим классам, регулируют клеточную пролиферацию. Только недавно стало понятным, что гены, предупреждающие или индуцирующие программированную гибель клетки, играют также роль в развитии рака. Примером таких генов является ген bcl-2. Механизмами, до конца не выясненными, bcl-2 предупреждает программированную смерть клетки. Предполагается, что усиление функции bcl-2, удлиняя время выживания клетки, позволяет проявиться другим мутациям, вызываемыми протоонкогенами, и генами-супрессорами. Бихимическая основа действия bcl-2 полностью не проливает свет на процесс. Полагают, что во многих случаях апоптоз является результатом летального поражения, обусловленного продуктами свободно-радикального и перекисного окисления липидов и, что bcl-2 ингибирует апоптоз путем усиления антиоксидантного пути. Поскольку bcl-2 предупреждает апоптоз, возникает вопрос: «Существуют ли гены, которые обладают противоположным эффектом и запускают программу клеточной смерти?». Другими словами, есть ли гены «клеточной смерти»?

Такие гены (в частности, сеd-8) найдены у нематод и в клетках млекопитающих. Частичный ответ на этот вопрос может быть дан при изучении онкогена c-myc и антионкогена р53. Хотя с-myc традиционно рассматривается как активатор транскрипции, который увеличивает рост клетки, ранние наблюдения показывают, что, если клетки управлялись слишком активным c-myc, в своем окружении они не имеют удовлетворительных факторов роста. Они подвергаются апоптозу. Если функция bcl-2 резко увеличена, то апоптоз является предупреждением. Таким образом, очевидно, что, если виноват не ген bcl-2, то с-myc активация, осуществленная, например, транслокацией является летальной.
В опухолевых клетках существенно изменяются изоферментный спектр ряда ферментов энергетического обмена и их субклеточная локализация в результате нарушения регуляции на геномном уровне. Опухолевая клетка обладает таким изоферментным набором, который позволяет ей адаптироваться к среде и конкурировать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты. Следует подчеркнуть, что ни в злокачественных клетках, ни в сыворотке онкологических больных не обнаружены ферменты, специфичные для рака. Речь идет либо о количественных изменениях активности, либо о преобладании того или иного изофермента. Все найденные в злокачественных опухолях изоферменты обнаруживаются в органах взрослого организма либо в эмбриональном периоде. Следует также отметить чрезвычайно высокую вариабельность активности ферментов в опухолях одной и той же локализации независимо от их тканевого происхождения и гистологической структуры. Это обусловлено гетерогенностью клеточного состава опухолей человека и разной степенью их прогрессии. В злокачественных опухолях наблюдаются изменения преимущественно тех ферментов, которые обеспечивают способность к росту и пролиферации клеток: увеличение активности ключевых ферментов гликолиза (гексокиназы, лактатдегидрогеназы - ЛДГ, альдолазы и др.), ферментов синтеза ДНК (ДНК-полимеразы), ферментов, связанных с плазматической мембраной клеток (щелочная фосфатаза, у-глутамилтранс-фераза). Увеличение активности ферментов при злокачественном росте сопровождается нарушением представительства изоформ с унификацией их спектра, выражающейся для ЛДГ в преобладании М-субъединиц при раке желудочно-кишечного тракта, раке легкого, яичников, предстательной железы и, наоборот, Н-субъединиц при раке яичек и гемобластозах, для гексокиназы - в преобладании анодных фракций гексоки-назы-И и гексокиназы-Ш. Атипизм жирового обмена в опухоли проявляется преобладанием липогенеза над липолизом, причем особенно интенсивно синтезируют-  ся липиды и липопротеиды, которые в дальнейшем идут на построение мембран вновь образующихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтральных жиров, эфиров холестерина, триглицеридов. Атипизм белкового обмена и обмена нуклеиновых кислот проявляется многообразными, подчас неоднозначными изменениями. Однако для опухоли характерно преобладание анаболизма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энергозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при низкой их концентрации. Из аминокислот и пептидов в раковых клетках обнаружено много серосодержащих соединений (в составе SH-групп), таких как метионин, цистеин, глутатион, а также соединений основного характера - лизин, аргинин. Параллельно с ростом опухоли в ее клетках преобладают катаболизм углеводов и анаболизм нуклеиновых кислот по двум путям: рециклизации (синтеза из продуктов распада пуриновых и пиримидиновых оснований) и образования de novo из остатков глюкозы при переаминировании с генерацией оснований нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением генетического контроля. Белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в опухоли прекращается образование ряда тканеспецифических белков (ослабление синтеза альбуминов при раке печени), возобновляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов (синтез а-фетопротеина при первичном раке печени), в клетках опухоли могут синтезироваться полипептиды и белки, не характерные для данной ткани (синтез АКТГ, паратиреоидного гормона при мелкоклеточном раке легкого; синтез аномальных иммуноглобулинов при макроглобули-немии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, миеломной болезни). Определение этих белков в сыворотке крови используют в диагностике опухолей. Синтез аномальных белков и гормонов опухолью может стать причиной тяжелых нарушений регуляции жизнедеятельности. Например, так называемый белок Бенса-Джонса, синтезируемый клетками опухоли при миеломе, обладает низкой молярной массой, поэтому проходит через клубочковый фильтр почек и определяется в моче как маркер заболевания. Усиленный синтез этого белка приводит к развитию парапротеинемического нефроза. Снижение синтеза органоспецифических белков может вызвать антигенное упрощение опухолевых клеток, что становится одним из механизмов ускользания от иммунного надзора. При опухолевом процессе выявлены нарушения водно-минерального обмена, которые характеризуются накоплением в клетках опухоли К+ и снижением Са2', что способствует ограничению межклеточных связей и инвазивному росту и метастазированию. Для опухолей также характерна гипергидратация как следствие гиперонкии ткани и гипоонкии крови. Атипизм структуры опухолевой ткани отмечается на всех уровнях - тканевом, клеточном и ультраструктурном. Клеточный и ультраструктурный атипизм проявляется полиморфизмом клеток и субклеточных структур по величине и форме, возрастанием ядерно-цитоплазматическо-го соотношения, гиперхромией ядер, изменением числа хромосом, увеличением ядрышек, неодновременным делением ядра и протоплазмы; появляются многоядерные клетки и клетки с почкованием протоплазмы, часто обнаруживаются митозы с аномальным расположением хромосом. Тканевый атипизм характеризуется изменением величины, формы и расположения тканевых элементов, а также соотношения стромы и паренхимы в органе, пораженном опухолью. Нарушение структуры клеток и ткани опухоли проявляется снижением либо полной утратой специализированной функции, свойственной нормальным клеткам и тканям. Например, при гемобластозах лейкозные клетки неспособны осуществлять фагоцитоз, клетки карциномы печени утрачивают способность синтезировать альбумин. При других опухолях, наоборот, опухолевые клетки функционально активны. Так, при базофильной аденоме гипофиза с гиперпродукцией АКТГ развивается болезнь Иценко-Кушинга; при гормонпродуцирующих (паратиреоидный гормон) опухолях паращитовидных желез развивается синдром Реклингаузена. В некоторых случаях при развитии новообразования происходит извращение функции опухолевых клеток, которые начинают выполнять несвойственные им функции. Так, при мелкоклеточном раке легкого опухольтрансформированные клетки эпителия бронхов начинают продуцировать гормоны, не связанные с потребностями организма. Опухолевая клетка запрограммирована на размножение, и этому подчинены все внутриклеточные механизмы регуляции обмена веществ и воспроизводства структур. Для реализации этой программы формируется ее автономность - относительная независимость от командных влияний организма больного. Опухолевая клетка осуществляет аутокринную регуляцию своей жизнедеятельности путем продукции факторов роста. Следовательно, под влиянием генетического сигнала опухолевая клетка сама может стимулировать свое собственное размножение, продуцируя митогены и их рецепторы. В норме в процессе межклеточного взаимодействия осуществляется контактное торможение роста клеток: во время пролиферации дальнейшее деление клетки тормозится соседними, при этом обеспечивается сохранение запрограммированного генетически числа клеток в данной ткани. В опухоли контактное торможение заблокировано, а сама опухолевая клетка навязывает окружающим клеткам свои условия существования. Под влиянием паракринных команд, которые исходят из самой опухолевой клетки, окружающие клетки начинают вырабатывать стимуляторы пролиферации, и опухолевая клетка переходит на внутреннюю систему аутокрин-ного и паракринного управления. Клональное развитие опухолевого процесса. В настоящее время является общепризнанным наличие двух вариантов развития опухолей - моноклонального и поликлонального. Большинство известных опухолей развивается из одной опухолевой клетки (например, аденома и рак толстой кишки, миелолейкоз, Т- и В-клеточные лимфомы), возникшей вследствие ее соматической мутации, и характеризуются моно-клональным происхождением, определенным маркером (например, «филадельфийская» хромосома), в начале своего развития растут из одного узла (уницентрический рост). Опухоли поликлонального происхождения характеризуются ростом из нескольких клеток (мультицентрический рост) и образованием нескольких зачатков опухолей (рак молочной и предстательной желез, рак печени). В соответствии с теорией 387 опухолевого поля (Willis) первоначально в ткани возникает несколько опухолевых зачатков, но по мере роста опухолевые узлы сливаются, формируя один узел, включающий несколько клонов опухолевых клеток. Следовательно, моноклональное и поликлональное развитие опухоли не исключают друг друга, при этом моно-клональный рост опухоли может переходить в поликлональный, а поликлональный (в результате элиминации низкоустойчивых и обычно менее злокачественных клонов) - в моноклональный. Прогрессия новообразования. Для каждой популяции неопластических клеток характерна определенная степень стабильности свойств, а именно: ростовые потребности и характер распространения, соотношение разных типов клеток в ткани опухоли, характер образуемых клетками структур, которые могут сохраняться неопластическими клетками во многих генерациях. Однако эта стабильность не абсолютна, и время от времени популяция может изменять свои свойства, причем многократно. Изменение свойств неопластической популяции называют прогрессией. По Л. Фулдсу, прогрессия есть необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств неоплазии, направленное в сторону увеличения хотя бы некоторых различий между нормальной и неопластической тканью и характеризующееся рядом общих правил:
  1.   1   2   3

    перейти в каталог файлов
связь с админом