Иммуннодефициты. Первичные (врожденные) иммунодефициты
 Скачать 71.18 Kb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
Первичные иммунодефициты (ПИД) — наследственные заболевания, этиология которых заключается в дефектах тех или иных генов. Если задуматься о генетическом контроле иммунного ответа и попытаться подсчитать, сколько генов контролирует иммунный ответ, то за несколько минут можно насчитать более 1000 генов. Вспомним еще раз «формулу иммунитета»: Следовательно, клинические проявления недостаточности иммунитета будут проявляться при дефектах как в лимфоцитарном распознавании, так и в механизмах нелимфоцитарной деструкции, «нанимаемых» лимфоцитами. 1. Синдромы с дефицитом антител. 2. Синдромы с дефицитом Т-лимфоцитов. 3. Комбинированные Т- и В-дефициты. 4. Синдромы с дефицитом компонентов комплемента. 5. Синдромы с дефектами в NK. 6. Синдромы с дефектами фагоцитов. 7. Синдромы с дефектами молекул адгезии. (!!!) Главным клиническим «лицом» ПИД является так называемый При физикальном осмотре можно выявить отсутствие лимфатических узлов, миндалин. Если клинические данные наводят на подозрение о ПИД, то выполняют следующие лабораторные исследования: 1) анализ на ВИЧ-инфекцию; 2) определение формулы крови (Общий анализ крови); 3) определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови (Биохимический анализ крови: Белки с фракциями); 4) кожные пробы ГЗТ на банальные антигены, разработаны специальные тест-системы типа CMI Multitest™ (антигены столбнячный, дифтерийный, стрептококковый, туберкулин, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans); 5) если надо, подсчет субпопуляций Т- и В-лимфоцитов; 6) по специальным показаниям - анализ состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ — тест на восстановление тетразолиевого голубого красителя); 7) по специальным клиническим показаниям анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с СЗ и С4); 8) молекулярно-генетические исследования, если есть смысл (т.е. конкретные перспективы на генную терапию) и средства. Анализы выполняют не все сразу, а шаг за шагом, по мере того, как врачу удается или не удается распознать нозологию. Все анализы дорогостоящи и «лишних» делать не принято. Х-сцепленная агаммаглобулинемия Брутона. Болеют мальчики, у которых матери — носители дефектной хромосомы X. Дефектен один ген в хромосоме X (Xq 22), кодирующий В-лимфоцитспецифичную протеинтирозинкиназу. Лабораторные данные. Отсутствуют периферические В-лимфоциты. В костном мозге есть пре-В-клетки с μ-цепью в цитоплазме. В сыворотке IgM и IgA не определяются, IgG может быть, но мало (40—100 мг/дл). Анализ на антитела к соответствующим антигенам групп крови и на антитела к вакцинным антигенам (столбнячному токсину, дифтерийному токсину и др.) показывает их отсутствие. Число Т-лимфоцитов и функциональные тесты на Т-лимфоциты в норме. Клиническая картина. Если семейный анамнез родителям и врачу неизвестен, то диагноз в среднем становится очевидным к возрасту 3,5 года. Для заболевания характерны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут быть гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингиты, энцефалиты. Из вирусных инфекций типичны инфекции нейротропными вирусами ECHO 19, которые вызывают персистирующий менингоэнцефалит. У больных детей в случае иммунизации их живой полиовакциной, как правило, наблюдают продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллективе реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребенком). У таких детей при внешнем осмотре обращают на себя внимание отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменение формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазия лимфатических узлов и миндалин. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани — отсутствие герминативных центров и плазматических клеток. Лечение. 1. Противомикробная химиотерапия. 2. Заместительная терапия: внутривенные инфузии донорских препаратов сывороточных иммуноглобулинов каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы препаратов иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного концентрацию иммуноглобулинов, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы. 3. Возможность генетической терапии обсуждается. Х-сцепленная агаммаглобулинемия с синдромом гипер-IgM. Болеют мальчики, матери которых — носительницы дефекта. Молекулярный дефект с некоторой степенью предположительности касается гена СВ40-лиганда. Недостаточность экспрессии CD40L в Т-лимфоцитах приводит к невозможности переключения синтеза классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с Μ на все остальные изотипы. Лабораторные данные. IgG, IgA, IgE не определяются или их очень мало. Уровень IgM повышен, может быть значительно. Как правило, IgM поликлональны, иногда моноклональны. В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки. Клиническая картина. Рекуррентные бактериальные инфекции, включая оппортунистические (Pneumocystis carinii). Могут быть лимфаденопатия и спленомегалия. Похожую клиническую картину описывают для предположительно аутосомного типа наследования патологии, а также для некоторых случаев патологии детей, перенесших внутриутробную инфекцию вирусом краснухи. Лечение. Аналогично лечению агаммаглобулинемии Брутона, т.е. антимикробная химиотерапия и регулярные пожизненные инфузии препаратов донорских сывороточных иммуноглобулинов. Общий вариабельный иммунодефицит. Этот синдром может впервые манифестировать как в раннем детстве, так и подростковом возрасте или у молодых людей. Молекулярный дефект точно неизвестен. Прослеживается его сцепление с МНС-ш. Лабораторные данные. Существенно снижены уровни IgG и IgA, примерно у 50 % больных — и IgM (вплоть до полностью неопределимых количеств). Число В-имфоцитов в крови может быть в норме или снижено. Число Т-лимфоцитов у большинства больных в норме. Способность вырабатывать специфические антитела в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует. Клиническая картина. Рекуррентные бактериальные инфекции, преобладает синопульмонарная локализация. К моменту постановки диагноза пульмонарные инфекции могут прогрессировать до бронхозктазов и разлитых поражений легочной ткани. Возможны гастроинтестинальные инфекции с диареей, стеатореей и мальабсорбцией (соответственно потеря массы тела). Часто встречается инфекция, вызванная G.lamblia. От агаммаглобулинемии Брутона вариабельный иммунодефицит отличают следующие признаки: более поздний возраст манифестации; равное распределение по полу; возможны тенденции к дефектному функционированию и Т-лимфоцитов; тенденция к развитию аутоиммунной патологии; повышенная частота лимфом; повышенная частота инфекций Herpes zoster и Pneumocystis carinii. Лечение. Антимикробная химиотерапия. При неэффективности - заместительная терапия внутривенными препаратами донорских иммуноглобулинов (по мере необходимости). Дефицит IgA. При наличии иммуноглобулинов других классов он встречается с высокой частотой в основной популяции населения: 1 случай на 500—1500 жителей. Естественно, что бывают ассоциации дефицита IgA с другой патологией (с нарушениями в биосинтезе IgG, аномалиями Т-лимфоцитов и др.). Недостаточность IgA может быть частичной (30 % случаев) или полной (70 % случаев). Дефицит субкласса IgA2 приводит к более выраженной клинической патологии, чем дефицит субкласса IgAl. Молекулярный дефект точно не известен. Клиническая картина. В 50 % случаев никаких специфических клинических проявлений нет, в 50 % — рекуррентные инфекции верхних дыхательных путей. У пациентов с аллергиями дефицит IgA встречается чаще, чем у остального населения. Соответственно у таких пациентов имеется клиническая картина аллергического заболевания. Лечение. В бессимптомных случаях никакого специального лечения не требуется; в симптоматических случаях — противоинфекционная химиотерапия и симптоматическое лечение сопутствующей патологии. Не показана заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами, так как, во-первых, трудоспособность человека может быть поддержана и без этого; а во-вторых, выработка иммуноглобулинов других изотипов у пациента сохранена. Селективный дефицит IgM. Редко у пациентов с рекуррентными, тяжело протекающими бактериальными инфекциями при лабораторном анализе обнаруживают отсутствие или существенный дефицит IgM при наличии иммуноглобулинов других классов. Детально эта патология не охарактеризована. Селективный дефицит субклассов IgG. Иногда при нормальном уровне в крови общего IgG имеется дефицит или полное отсутствие определенных субклассов IgG. Например, с дефицитом IgA бывает ассоциирован дефицит IgG2 и IgG4 или при нормальном уровне IgA есть дефицит пары IgG2 и IgG4. У некоторых людей это клинически не проявляется. Иногда поводом для анализа субклассов IgG являются рекуррентные инфекции. Известна тенденция к биохимическому разделению «обязанностей» антител разных субклассов IgG: в ответ на белковые антигены вырабатываются преимущественно антитела изотипов IgGl и IgG3, а на полисахаридные антигены (среди которых антигены пневмококков и H.influenza) - IgG2. При молекулярно-генетическом исследовании нескольких семей обнаружены делеции С-генов тяжелых цепей иммуноглобулинов в хромосоме 14. Отсутствие легкой цепи к. Обнаружена точечная мутация в хромосоме 2р 11, несущей ген к. Количество В-лимфоцитов у этих людей было в норме, уровень иммуноглобулинов — в норме или снижен. Четкой клинической картины нет. Дефицит функций антител при нормальном уровне иммуноглобулинов. В некоторых случаях при рекуррентных и бактериальных инфекциях методом Манчини определяют нормальные уровни иммуноглобулинов. Специальные клинические исследования, проведенные в группе таких больных, показали, что если их специально иммунизировать стандартными вакцинными препаратами, то индукции синтеза специфических антител не происходит, т.е. в крови присутствуют «бессмысленные», антигеннеспецифичные иммуноглобулины. В тяжелых клинических случаях, не поддающихся интенсивной противоинфекционной химиотерапии, показана инфузия донорских иммуноглобулинов (несмотря на наличие в крови своих иммуноглобулинов, но не антител). Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей. У здоровых новорожденных минимальный уровень иммуноглобулинов в крови устанавливается к 3-месячному возрасту: к этому времени значительная часть иммуноглобулинов материнского происхождения, попавших к ребенку внутриутробно через плаценту, распадается, а выработка собственных иммуноглобулинов только начинается. С 3 мес нарастание в крови уровня иммуноглобулинов происходит уже «собственными силами» ребенка. У некоторых детей, однако, выработка собственных иммуноглобулинов может задерживаться и становится определимой только к 1,5—3 годам. Не все, но некоторые такие дети страдают все от тех же рекуррентных бактериальных инфекций. Тем не менее в терапевтической тактике надо как можно дольше пытаться обойтись без инфузий донорских иммуноглобулинов: врач не должен забывать, что даже однократное введение препаратов донорской крови «определяет» пациента в группу риска по ретровирусным (ВИЧ и др.) : и прионным инфекциям. Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД) (SCID —severe combined immunodeficiencies). Несколько разных известных генетических дефектов приводят к клиническому синдрому ТКИД. Очень важно как можно раньше распознать такую патологию у новорожденных, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами. Обычно клинический диагноз становится ясен в первые 6 мес жизни. В клинической картине на первом плане тяжелый инфекционный синдром и отставание в развитии. Возбудители инфекций — из разных таксономических групп: грибы, бактерии, вирусы. Пневмония часто вызвана P.carinii, диареи — ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит. Лабораторные данные. Вариабельная, иногда глубокая лимфопения; лимфоциты не способны пролиферировать в ответ на специфический антиген; часто выраженное снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. На рентгенограмме грудной клетки отсутствует тень тимуса. Молекулярные дефекты. В 60 % случаев ТКИД патологический ген — ген у-цепи рецепторов для цитокинов, локализованный в хромосоме X (Xq 13); около 15 % случаев ТКИД — в результате дефекта гена фермента метаболизма пуринов аденозиндезаминазы (АДА); около 2 % случаев — в результате дефекта гена пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP. Х-сцепленный ТКИД. Болеют, естественно, мальчики. Молекулярный дефект — мутантный ген у-цепи рецепторов для цитокинов (IL-2, 4, 7, 9 и 15), локализованный в хромосоме X (Xq 13). У пациентов мало или отсутствуют Т-лимфоциты, но количество В-лимфоцитов не ниже нормы. При этом,однако, имеется выраженная гипогаммаглобулинемия. Лечение. Трансплантация HLA-совместимого костного мозга. Выживаемость в случае приживления донорского костного мозга — 50—60 %. При трансплантации костного мозга больным с тяжелыми иммунодефицитами, кроме подбора совместимых донора и реципиента по HLA, обязательной процедурой является удаление перед трансплантацией из донорского костного мозга Т-лимфоцитов во избежание такого осложнения, как «реакция трансплантат против хозяина» (РТПХ). Напомним, кстати, что совместимость по HLA необходима не для профилактики отторжения костного мозга реципиентом (ему отторгать нечем), а для достижения цели — создания иммунокомпетентности реципиента: ТКИД с дефицитом аденозиндезаминазы (АДА). В отсутствие этого фермента в клетках накапливается токсичный полупродукт метаболизма пуринов — дезоксиаденозин. Больше других от этого страдают лимфоциты. Клинические признаки ТКИД (рекуррентные респираторные инфекции, диареи, отставание в развитии), как правило, очевидны к 2—3-месячному возрасту младенца. При лабораторном обследовании обнаруживают отсутствие и Т-, и В-лимфоцитов и иммуноглобулинов соответственно. Сохранны NK-клетки. Анализ на наличие АДА проводят в эритроцитах или лимфоцитах. Лечение. 1. Инъекции 3 раза в неделю препарата АДА крупного рогатого скота, конъюгированной с полиэтиленгликолем (PEG-ADA), могут поддерживать жизнеспособность пациента в течение нескольких лет; 2. Трансплантация костного мозга от HLA-совместимого донора; 3. Регулярные трансфекции гена АДА в лимфоциты периферической крови (есть случаи успеха такой терапии). Синдром «голых лимфоцитов» (bare lymphocyte syndrome). Так называют патологию, при которой в организме не экспрессируются молекулы MHC-I или II. У больных, у которых не происходит экспрессии молекул MHC-I, полностью отсутствуют CD8+Τ-лимфоциты, у больных с отсутствием экспрессии молекул МНС-П нет CD4+ Т-лимфоцитов. Охарактеризовано несколько молекулярных дефектов, приводящих к таковой патологии, все эти дефекты — в регуляторных генах. Клинически синдромы «голых» лимфоцитов — это ТКИД. Лечение симптоматическое. Синдром Ди Джорджи. Этот синдром — компонент комбинированного порока развития, возникающего при делеции в хромосоме 22 (22q 11). Диагностика для опытного врача не представляет затруднений в связи с выраженностью симптомов. Иммунодефицитный компонент как всегда представлен рекуррентными, тяжело протекающими инфекциями. К остальным порокам относятся гипопаратироидизм (гипокальциемия и как следствие тетания, заметная на 1—2-й день после рождения); кардиоваскулярные пороки (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка, дефекты в межжелудочковой и межпредсердной перегородках, тетрада Фалло, атрезия или гипоплазия легочной артерии); гипоплазия или аплазия тимуса; впадина неба; характерное лицо. При лабораторном обследовании количество Т- и В-лимфоцитов у разных больных значительно варьирует. Лечение симптоматическое.  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |