Препараты на основе гидроокиси кальция. Основные свойства и биологические эффекты

Препараты на основе гидроокиси кальция.
Основные свойства и биологические эффекты
А.В. Болячин, к. м, н., Т.С. Беляева
Кафедра терапевтической стоматологии и эндодонтии МГМСУ, Москва
Резюме
На протяжении многих лет гидроокись кальция активно применяется в эндодонтии для решения широкого спектра
лечебных задач. Некоторые клиницисты приписывают гидроксиду кальция почти уникальные свойства, другие же,
наоборот, считают его применение безосновательным. Данная статья продолжает цикл публикаций,
посвященных свойствам и особенностям применения препаратов на основе гидроокиси кальция. Её целью явилось
обобщение имеющихся в литературе данных, касающихся химических свойств гидроксида кальция и биологических
эффектов препаратов на его основе.
Ключевые слова: гидроксид кальция, химические свойства, антимикробное действие, гистолитическое действие,
антитоксическое действие, стимуляция регенерации.
ВВЕДЕНИЕ
Первое упоминание о гидроокиси кальция
(ГК) в специализированной стоматологической литературе датируется
1838 годом и принадлежит Nygren, который использовал этот препарат для лечения «зубного свища», или fistula dentalis (Nygren, 1838). Несколько позже Codman впервые применил ГК для прямого покрытия пульпы (Codman,
1851). Но по-настоящему широкое распространение гидроксид кальция получил после того, как Hermann в 1920 году представил на стоматологическом рынке первый патентованный препарат на основе ГК - Calxyl, представляющий собой гидроксид кальция, взвешенный в растворе Рингера (Hermann, 1920). С этого момента начались его активные клинические и лабораторные исследования как в Европе, так и в Америке.
До недавнего времени гидроксид кальция считался наиболее эффективным препаратом, способным стимулировать отложение заместительного дентина и репарацию тканей пульпы и периодонта. Эти свойства и обусловили столь широкий круг показаний для использования гидроокиси кальция в эндодонтии. Хотя следует отметить, что не так давно на мировом рынке появился новый препарат -
минерал триоксид агрегат (МТА).
МТА, обладая уникальными биологическими свойствами, явился альтернативой применению гидроокиси кальция в ряде клинических ситуаций. И все же в современной эндодонтии гидроокиси кальция по прежнему уделяется значительное внимание.
В настоящее время основными
показаниями к применению гидроокиси кальция в эндодонтии являются
(Heithersay, 1975; Fava & Saunders, 1999):
• непрямое и прямое покрытие пульпы;
• пульпотомия;
• временное пломбирование корневых каналов;
• перфорации корня и области фуркации;
• апексификация;
• апексогенез;
• внутренняя резорбция корня с перфорацией латеральной стенки корня и без нее;
• наружная воспалительная резорбция;
• наружная цервикальная резорбция, связанная с внутриканальным отбеливанием;
• посттравматические осложнения (при вывихе зуба, реплантации);
• горизонтальный перелом корня.
Все же наиболее часто в повседневной эндодонтической практике гидроокись кальция используется для временного пломбирования корневых каналов между посещениями в зубах с инфицированной некротизированной пульпой и явлениями апикального периодонтита.

Задачами временного пломбирования
в данном случае являются:
1) уничтожение бактерий, оставшихся в просвете канала и прилежащем дентине после механической обработки и ирригации;
2) предотвращение размножения бактерий между посещениями;
3) создание химического и механического барьера, препятствующего реинфекции корневого канала и проникновению извне питательных веществ для оставшихся в канале бактерий.
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИДРООКИСИ КАЛЬЦИЯ
ГК представляет собой белый порошок, не имеющий запаха, нерастворимый в этиловом спирте, но имеющий очень слабую растворимость в воде, которая уменьшается с увеличением температуры. Готовый препарат представляет собой взвесь, а при внесении в канал растворяется лишь 0,17 % препарата. Его низкая растворимость (всего лишь
1,2 г/л) обуславливает хорошие клинические характеристики, так как при контакте с витальными тканями гидроксиду кальция требуется длительное время для растворения в тканевой жидкости. Согласно химической классификации гидроксид кальция принадлежит к сильным основаниям. Его pH равен 12,5-12,8. Основные биологические эффекты гидроксида кальция обусловлены диссоциацией его в водной среде на ионы Са2+ и ОН-.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГИДРОКСИДА КАЛЬЦИЯ
1. Механизм антимикробного действия гидроксида кальция.
Гидроксил-ионы, высвобождающиеся из ГК при его диссоциации, при достаточно высокой концентрации и непосредственном контакте с бактериальными клетками ведут к разрушению клеточной мембраны бактерий, денатурации структурных протеинов и ферментов, повреждению ДНК бактерий (Siqueira et at., 1999). В основе разрушающего действия гидроксида кальция лежат реакции гидролиза. Ионы ОН- инициируют перекисное окисление фосфолипидов мембраны бактериальной клетки. Они акцептируют атомы водорода из ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав липидной мембраны бактерий. В результате образуются свободные липидные радикалы, которые, реагируя с кислородом, ведут к образованию липидных пероксидных радикалов. Эти вторичные свободные радикалы в свою очередь реагируют со следующими ненасыщенными кислотами мембранных липидов, запуская целый каскад аутокаталитических цепных реакций, которые в итоге приводят к обширному повреждению мембраны бактериальной клетки (Rubin & Farber, 1990). В результате нарушаются такие жизненно важные функции бактериальной стенки, как избирательный транспорт молекул и ионов через мембрану, рост, деление клетки и т.д.
(Burnet & Schuster, 1982). Транспорт питательных веществ через мембрану при повышенном уровне pH также может нарушаться и в результате изменения электрического заряда молекул, и как следствие снижения их способности проходить через слой мембранных фосфолипидов.
Кроме того, ионы ОН- могут проникать внутрь бактериальной клетки и реагировать с ее основными структурами.
Так, гидроксил-ион вызывает расщепление цепей молекулы ДНК, что ведет к прекращению репликации бактериальной ДНК и тормозит активность клетки. Кроме того, свободные радикалы могут непосредственно вызывать летальные мутации бактериальной ДНК.
Еще одним важным механизмом антибактериального действия гидроксида кальция является денатурация белков и ферментов бактерий. Метаболизм бактериальной клетки главным образом определяется активностью ее ферментных систем, для работы которых, в свою очередь, необходим определенный уровень pH. Большинство ферментов проявляют свою максимальную активность при нейтральных значениях pH. Защелачивание среды приводит к разрушению ионных связей, поддерживающих третичную структуру молекулы белка, что ведет к
«распутыванию» ферментной молекулы и, как следствие, потере ею биологической активности. Структурные белки также могут подвергаться действию гидроксил-ионов.
Кроме того, помимо непосредственной химической инактивации микроорганизмов, гидроксид кальция в корневом канале выполняет также функцию механического барьера, препятствующего проникновению в канал из полости рта новых микроорганизмов и субстратов для жизнедеятельности выживших бактерий, а также ограничивает их жизненное пространство и способность к росту и размножению (Dahlen & Moller, 1992; Siqueira et at., 1998).

Описанные выше механизмы определяют высокую неспецифическую антимикробную активность гидроксида кальция. Теоретически, при прямом контакте с бактериальной клеткой гидроокись кальция способна уничтожать как грамположительные, так и грамотрицательные факультативные и облигатные бактерии, что подтверждено лабораторными исследованиями in vitro (Siqueira & de Uzeda, 1998). К сожалению, обеспечить прямой контакт гидроокиси кальция с бактериальной клеткой внутри корневого канала удается далеко не всегда.
Кроме того, при вторичной инфекции, в случаях, связанных с повторным эндодонтическим лечением зубов, часто встречается инфицирование дентинных трубочек (Оguntebi, 1994; Love & Jenkinson, 2002). Причем основными микроорганизмами, заселяющими дентинные трубочки, яв-ляются грамположительные факультативные штаммы, в частности Enterococcus faecalis (Haapasalo & Orstavik, 1987; Moiander et at., 1998; Sundqvist et at., 1998; Noda et at.,
2000; Peciuliene et at., 2000, 2001; Hancock., Trope et at., 2001) и Candida Albicans (Sen et at., 1995; Waltimo et at., 1997,
2000; Peciuliene eta!., 2001), известные своей резистентностью к основным антисептикам, применяемым в эндодонтии (Haapasalo & Orstavik, 1990; Siqueira et at., 1997).
При использовании гидроксид кальция в качестве временного вложения в каналы следует учитывать, что максимальный уровень pH довольно быстро достигается в просвете основного канала, тогда как в слое прилежащего дентина этот процесс идет медленнее и достигает меньших значений. При удалении от просвета канала максимальный уровень pH падает в среднем до 9 - 9,5 (Nerwich et at., 1993). В то же время известно, что для большинства микроорганизмов оптимальный для жизнедеятельности уровень pH лежит в пределах от 5 до 9. Но некоторые бактерии (например, Enterococci) могут выживать и при более высоких значениях pH. Так, М. Evans и соавторы показал, что Е. faecalis способен выживать даже при значениях pH, равных 11, а при увеличении уровня pH с 11,1 до 11,5 выживаемость его снижается в 40 раз - с 0,4 % до 0,01 % соответственно (Evans et at., 2002). Сходные результаты получил также в своей работе К. Nakajo с коллегами (Nakajo et at., 2006).
Несмотря на то, что ОН- ион имеет очень малые размеры, что позволяет ему проникать в дентинные трубочки на всю их глубину вплоть до слоя цемента корня (Foster et at., 1993), невысокая скорость дезинфекции дентинных трубочек с помощью ГК обусловлена несколькими причина-ми. Первым фактором является недостаточная концентрация гидроксил-ионов в прилежащем дентине вследствие слабой растворимости и диффузионной способности гидроксида кальция. И чем меньше время его экспозиции внутри канала, тем эта концентрация ниже.
Кроме того, активность гидроксида кальция ингибируется действием самого дентина корня, а также альбуминами, содержащимися в тканевой жидкости, которая может просачиваться в корневой канал через апикальное отверстие из тканей периодонта (Нaapasalo Н. et at., 2000; Portenier et at., 2001, Haapasato M. etat., 2007). Дентин корня имеет определенную буферную способность, обусловленную присутствием в нем, а именно в гидратном слое ГАП, доноров ионов водорода - фосфатной и бикарбонатной буферных систем, работа которых направлена на поддержание постоянства pH (Wang & Hume, 1988; Nerwich et at., 1993). Кроме того, органическая часть дентина также, по-видимому, обладает небольшой буферной способностью (Camps & Pash ley, 2000; Portenier et at., 2001).
Еще одной причиной, снижающей эффективность гидроксида кальция, является наличие органических остатков внутри корневого канала, которые не были удалены во время хемомеханической обработки, а также смазанный слой, возникающий в результате препарирования канала и закрывающий вход в дентинные трубочки. Кроме того, бактериальная биопленка, всегда присутствующая в инфицированном корневом канале, значительно снижает эффективность гидроксида кальция (Chavez de Paz, 2007).
Помимо вышеперечисленных факторов некоторые бактерии имеют собственные приспособительные механизмы, которые также обуславливают неэффективность гидроксида кальция в борьбе с ними. Например, Enterococcus faecalis, как уже было отмечено выше, способен колонизировать дентинные трубочки за счет выраженной адгезии к неминерализованному коллагену дентина (Love, 2001). Способность Е. faecalis вы-живать при высоких значениях pH определяется строением его наружной мембраны, в составе которой имеется протонный насос, нагнетающий катионы извне через мембрану внутрь клетки против электрохимического градиента, тем самым поддерживая внутриклеточный баланс pH, необходимый для жизнедеятельности бактериальной клетки (Evans et. at., 2002). К тому же в ранее запломбированных каналах с персистирующим очагом инфекции Е. faecalis чаще всего находится в фазе своего жизненного цикла, называемой «фазой голодания» (starvation phase), когда его резистентность к дезинфицирующим агентам наибольшая (Portenier et at., 2005).
Низкая эффективность гидроксида кальция с точки зрения стерилизации дентинных трубочек была продемонстрирована в ряде работ. Напри-мер, Haapasalo М. и Orstavik D. предложили ставшую классической модель

для исследования дезинфицирующих агентов in vitro в условиях, близких к естественным (Haapasalo & Orstavik,
1987). В той же работе они продемонстрировали неэффективность 10-дневной экспозиции пасты гидроксида кальция в отношении инфекции дентинных трубочек на примере Enterococcus faecalis. Аналогичные результаты были получены другими исследователями (Safavi et at., 1990; Siqueira & de Uzeda, 1996). Низкая фунгицидная активность гидроксида кальция в отношении грибов, в частности рода Candida, продемонстрирована в работах авторитетной научной группы из Скандинавии (Waltimo et at., 1999а, 1999b, 2003) и других (Brandle et al., 2008).
2. Гистолиз органических веществ
При контакте с некротическими тканями гидроксид кальция вызывает денатурацию и гидролиз органических молекул. Hasselgren G. и соавторы в эксперименте in vitro показали, что гидроксид кальция способен полностью растворить фрагмент мышечной ткани свиньи за 12 дней (Hasselgren et al., 1988). Кроме того, в том же исследовании было доказано, что предварительная аппликация гидроксида кальция всего на 30 минут повышает эффективность последующего промывания 0,5-процентным гипохлоритом натрия в 2 раза, а при экспозиции гидроксида кальция в течение одной недели растворяющая способность гипохлорита натрия увеличивалась в 3 раза.
Morgan R. и соавторы исследовали растворяющую способность насыщенного раствора гидроксида кальция на пульпе коров (Morgan et al., 1991). При этом авторы сравнивали эффективность растворения органических веществ с помощью растворов гидроксида кальция, 2,6-процентного гипохлорита натрия и их комбинации. Контролем в данном исследовании служил физиологический раствор. Результаты работы показали, что растворяющая способность раствора гидроксида кальция сопоставима с таковой обычного физиологического раствора (11,9 % против 10,5 % растворения тканей), а попеременное использование для промывания растворов гидроксида кальция и гипохлорита натрия не имеет статистически доказанного преимущества перед изолированным применением гипохлорита натрия (82,3 % и 80 % соответственно). Исходя из полученных результатов, авторы сделали вывод о неэффективности раствора гидроксида кальция в качестве растворителя органических веществ. Однако при интерпретации данных исследования авторы почему-то не учли тот факт, что в группе, где применялась комбинация
«гидроксид кальция/гипохлорит натрия», количество промываний и общий объем использованного раствора гипохлорита натрия были в 2 раза меньше, чем в группе, где использовался только гипохлорит натрия, что не помешало этой группе показать наилучший результат (хотя и не значимый статистически). Таким образом, анализ данных этого исследования еще раз подтверждает синергетический эффект гидроксида кальция (даже в форме раствора) и гипохлорита натрия с точки зрения способности к растворению органических остатков. Turkun М. и
Cengiz Т. в своей работе показали способность пасты гидроксида кальция растворять органические остатки, а также значительно усиливать эффект от последующего промывания каналов раствором гипохлорита натрия (Turkun &
Cengiz, 1997).
3. Стимуляция регенерации и торможение процессов резорбции.
Стимуляция образования твердотканных барьеров, по-видимому, также обусловлена диссоциацией гидроксида кальция на ионы (Estrela, 1995). ОН- ионы активируют гидролитический тканевой фермент щелочную фосфатазу, играющую одну из важнейших ролей в процессе минерализации твердых тканей (Binnie & Mitchell, 1973; Tronstad et al., 1981). Уровень pH, оптимальный для активизации этого фермента, зависит от количества и качества субстрата и температуры среды и колеблется в пределах 8,6 - 10,3 (Thompson & Hunt, 1966). Действие щелочной фосфатазы связано с высвобождением фосфатных групп из сложных эфиров фосфорной кислоты. Затем эти фосфатные группы, связываясь с ионами кальция, поступающими в очаг резорбции с током крови, образуют кристаллы фосфата кальция, которые оседают в виде преципитатов на органической матрице кости и становятся важнейшей составной частью гидроксиаппатитов. В то время как ОН- ион активирует ферментщелочную фосфатазу, ион Са2+ способствует снижению проницаемости новообразованных капилляров грануляционной ткани, тем самым уменьшая количество тканевой жидкости и активируя фермент пирофосфатазу, которая является важным фактором процесса минерализации (Heithersay, 1975). Кроме того, высокий уровень pH оказывает ингибирующее действие на активность остеокластов - клеток, ответственных за рассасывание костной ткани. Тем самым гидроксид кальция способствует торможению процессов резорбции кости (Esberard et. al., 1996).
4. Антитоксическое действие гидроксида кальция.
Еще одним важным свойством гидроксида кальция является то, что он остается, пожалуй, единственным доступным медикаментом, способным нейтрализовать липополисахарид (ЛПС) бактерий. ЛПС (его также называют эндотоксином) - это компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий, которые составляют основную часть микробной флоры инфицированных каналов (Sundqvist, 1994). ЛПС выделяется в больших количествах в процессе роста и особенно лизиса бактериальной клетки, а также может быть представлен на поверхности антиген-

представляющих клеток (АПК) как результат фагоцитоза грамотрицательных бактерий клетками иммунной системы. ЛПС является наиболее мощным антигеном бактерий, вызывающим активный иммунный ответ организма хозяина. ЛПС может оставаться в корневых каналах даже после уничтожения самих бактерий. Он запускает активацию различных медиаторов воспаления, приводя тем самым к возникновению основных клинических симптомов острого инфекционного процесса. Кроме того, ЛПС, действуя опосредованно через макрофаги, активирует секрецию цитокина ИЛ-1, являющегося одним из важнейших медиаторов резорбции костной ткани
(Wang & Stashenko, 1991; Stashenko et al., 1992, 1998).
Исследования in vitro показали, что экспозиция гидроксида кальция в течение 7 дней нейтрализует ЛПС бактерий за счет гидролиза эфирных связей в структуре его липидной части под действием ОН- ионов (Safavi & Nichols., 1993,
1994). Buck R. и соавторы, исследовав детоксикационную способность пасты гидроксида кальция и основных ирригационных растворов, применяемых в эндодонтии, показали, что гидроксид кальция обладает выраженным антитоксическим действием на ЛПС бактерий (Buck et al., 2001). Причем этот эффект усиливался при увеличении времени экспозиции пасты ГК с 1 до 5 дней. Остальные ирригационные растворы, такие как 2,6-процентный гипохлорит натрия, этиловый спирт, 0,12-процентный раствор хлоргексидина, продемонстрировали незначительную способность к нейтрализации эндотоксина вследствие низкого уровня pH.
Несомненно, гидроксид кальция обладает рядом особых химико-биологических свойств, которые делают его неотъемлемой частью эндодонтического лечения в различных клинических ситуациях на протяжении почти 100 лет.
Подробно изучены такие свойства гидроксида кальция, как бактерицидная активность, способность стимулировать процессы регенерации и прекрасная биологическая совместимость. Менее известны,
хотя не менее важны другие его особенности, такие как антитоксическое действие и способность растворять органические ткани. И хотя в настоящее время с появлением МТА показания к использованию гидроксида кальция в эндодонтии несколько сузились, можно с уверенностью сказать, что данная группа препаратов еще долго будет являться важной составной частью эндодонтического лечения зубов с некротизированной инфицированной пульпой.
Источник ЭНДОДОНТИЯ