Фармакология 1 частина. Учебное пособие i-часть Москва 2003 г. Оглавление введение I общая фармакология афармакокинетика
 Скачать 1.89 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны. Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелии в составе таблеток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения. Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания. 3.1.3. M.N-холиномиметики К М,N-холиномиметикам следует отнести прежде всего ацетилхолин — медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается лекарственный препарат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко из-за кратковременности действия (несколько минут; препарат быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэсте-разой). В то же время ацетилхолин - излюбленный препарат для экспериментальной работы; кратковременность действия позволяет вводить препарат в течение исследования многократно. Ацетилхолин возбуждает одновременно М- и N-холинорецепто-ры. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляются «мускариноподобные» эффекты ацетилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему: 1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное действие); 2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени — желудочков (отрицательное инотропное действие); 3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие); 4) расширяет кровеносные сосуды. Большинство кровеносных сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М3-холинорецепторы. При возбуждении ацетил-холином М3-холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных клеток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор — N0, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды — стимуляция М3-холинорецепторов гладких мышц сосудов). Кроме того, ацетилхолин уменьшает сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М2-холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого уменьшает выделение норадреналина). В связи с брадикардией и расширением артерий ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выражение снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления (рис. 13). На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется «никотиноподобное» действие ацетилхолина: возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (высвобождение адреналина и норадреналина, которые суживают кровеносные сосуды). Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез. Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был синтезирован карбахолин, который не разрушается ацетилхолинэсте-разой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.  3.2. Антихолинэстеразные вещества Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи со способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидро-лизующий ацетилхолин в холинергических синапсах) и бутирилхолинэстеразу (холинэстераза плазмы крови; псевдохолинэстераза). Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, антихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют действие ацетилхолина. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэ-стеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно. Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются: сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секреции бронхиальных, пищеварительных, потовых желез. Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц. Те антихо-линэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэн-цефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС. Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия. К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин, ривастигмин, донепезил. Указанные вещества (за исключением эдро-фония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно 10 мин. Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в медицинской практике, был физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, суживающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости. Неостигмин (прозерин) — синтетический антихолинэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостиг-мина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача. Препарат назначают внутрь и парентерально (под кожу, в вену). Неостигмин - полярное соединение и плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Поэтому доза неостигмина для приема внутрь значительно выше, чем для парентерального введения (внутрь 0,015 г, парентерально 0,0005 г). Длительность действия неостигмина около 4 ч. , Фармакологические эффекты неостигмина: 1) сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой мышцы радужки; 2) спазм акккомодации — хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы расслабляется циннова связка (ресничный поясок); глаз устанавливается на ближнюю точку видения; 3) брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуждающего нерва на синоатриальный узел; 4) затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с усилением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел; 5) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка); 6) увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиальные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы); 7) облегчение нервно-мышечной передачи — усиление сокращений скелетных мышц. Показания к применению неостигмина 1. Миастения - аутоиммунное заболевание, при котором образуются аутоантитела к Nм-холинорецепторам скелетных мышц, уменьшается количество Nм-холинорецепторов и нарушается нервно-мышечная передача. Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. В первую очередь снижается тонус экстраокулярных мышц, мышц лица, глотки, гортани. Развиваются птоз (опущение век), диплопия, нарушение жевания, а также дисфагия и дизартрия. В тяжелых случаях возможно ослабление сократимости мышц шеи, конечностей; при миастеническом кризе может быть нарушение дыхания из-за слабости дыхательных мышц. Неостигмин при миастении оказывает симптоматическое действие, восстанавливая на время нервно-мышечную передачу. Препарат назначают внутрь, а при миастеническом кризе (сильная мышечная слабость, нарушение глотания, дыхания) — под кожу или внутримышечно. Для устранения мускариноподобных эффектов неостигмина предварительно вводят М-холиноблокатор атропин. Не рекомендуют вводить неостигмин и атропин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию. 2. В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяри-зующего конкурентного действия. 3. Послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря. Препарат вводят под кожу или внутримышечно. 4. Глаукома; применяют редко. : Побочные эффекты неостигмина: миоз, спазм аккомодации, увеличение секреции слюнных и бронхиальных желез, бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, артериальная гипотензия, аллергические реакции. При передозировке неостигмина возможно развитие холинергического криза, который по симптомам сходен с миастеническим кризом (нарушение нервно-мышечной передачи, мышечная слабость). Пиридостигмин (местинон) сходен по действию с неостигмином. Применяется при миастении. Действует более продолжительно — около 6 ч; мускариноподобные эффекты менее выражены. Эдрофоний (тензилон) при внутривенном введении действует через 30—60 с; продолжительность действия около 10 мин. Эдрофоний применяют для диагностики миастении, а также для дифференциров-ки миастенического и холинергического кризов (холинергический криз может быть связан с передозировкой антихолинэстеразных средств и, как и миастенический криз, проявляется слабостью скелетных мышц). При миастеническом кризе эдрофоний проявляет терапевтический эффект; при холинергическом кризе нервно-мышечная передача ухудшается, однако действие эдрофония быстро проходит. При мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, например, при параличах после полиомиелита, применяют галантамин (нивалин), хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, галантамин используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курарепо-добных средств антидеполяризующего конкурентного действия. Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств, которые стали применять при болезни Альцгеймера. При этом заболевании применяют также ривастигмин (экселон). Однако в настоящее время наиболее эффективным препаратом при болезни Альцгеймера считают донепезил, который избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразу ЦНС, мало влияя на периферическую ацетилхолинэстеразу. Противопоказаниями к назначению антихолинэстеразных средств являются эпилепсия, болезнь Паркинсона, бронхиальная астма, стенокардия, нарушения проводящей системы сердца. К антихолинэстеразным средствам необратимого действия относятся фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от указанных выше антихолинэстеразных веществ ФОС на длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит «старение» фермента и его инактивация становится практически необратимой. ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из этих веществ используют в качестве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в быту нередко бывают причиной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность). Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как миоз, потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных желез), бради-кардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артериального давления, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случаях это сопровождается мышечными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется заторможенностью, артериальное давление падает, развивается коматозное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра. Большинство этих симптомов связано с возбуждением парасимпатической иннервации. Поэтому при отравлениях фосфорорганическими соединениями прежде всего назначают вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют М-холинобло-каторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривенно в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора) и при необходимости повторяют введение. Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы, которые при их применении в первые часы после отравления восстанавливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы. К таким препаратам относятся тримедоксим (дипироксим) и изонитрозин. При отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия (физостигмин, неостигмин и др.) эти вещества неэффективны. При повышении артериального давления (может быть связано с активацией симпатической иннервации и центральным действием ФОС) применяют гипотензивные средства. Дополнительными мероприятиями являются дача кислорода и, при необходимости, искусственное дыхание. При попадании фосфорорганических соединений на кожу надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5—6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом. Б. Средства, блокирующие холинергические синапсы 3.3. Вещества, уменьшающие высвобождение ацетилхолина Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (белок мебраны везикул, взаимодействующий с белками пресинаптической мембраны) и поэтому препятствует экзоцитозу везикул с ацетилхолином. Лекарственный препарат ботулинового токсина - ботокс применяют при блефароспазме, спастической кривошее. Препарат вводят в спазмированные мышцы, после чего наступает их длительное расслабление. Ботокс используют также в косметических целях. При введении препарата в мышцы лица происходят их расслабление и разглаживание морщин. 3.4. М-холиноблокаторы М-холиноблокаторы по отношению к М-холинорецепторам являются антагонистами, т.е. обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию агонистов. Таким образом, в отсутствие агонистов М-холиноблокаторы не вызывают каких-либо эффектов. Их действие проявляется в устранении действия веществ, которые стимулируют М-холинорецепторы. В условиях целого организма М-холиноблокаторы устраняют действие аце-тилхолина, который выделяется из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. Другими словами, М-холиноблокаторы блокируют влияние парасимпатической иннервации; фармакологические эффекты М-холиноблокаторов противоположны эффектам возбуждения парасимпатической иннервации. М-холиноблокаторы: 1) расширяют зрачки глаз; 2) вызывают паралич аккомодации; 3) учащают сокращения сердца; 4) облегчают атриовентрикулярную проводимость; 5) снижают тонус гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря; 6) уменьшают секрецию слюнных, бронхиальных, пищеварительных, потовых желез. К М-холиноблокаторам относятся атропин, скополамин, плати-филлин, ипратропий, тропикамид, пирензепин, тригексифенидил. Наиболее известным препаратом данной группы является атропин, поэтому всю группу нередко называют группой атропина, или атропиноподобными средствами. Атропин — алкалоид, который содержится в белладонне (красавке), дурмане, белене. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутривенно. Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении — около 6 ч. При применении атропина в офтальмологии длительность действия препарата — несколько суток. Фармакологические эффекты атропина 1) Расширение зрачков глаз(мидриаз). Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на круговую мышцу радужки (блок М3-холинорецеп-торов) — круговая мышца радужки расслабляется, преобладает сокращение радиальной мышцы радужки — зрачок расширяется. В связи с расширением зрачков атропин может повышать внутриглазное давление и категорически противопоказан при глаукоме! 2) Паралич аккомодации (циклоплегия). Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на цилиарную (ресничную) мышцу (блок М3-холинорецепторов) — цилиарная мышца расслабляется; натягивается цин-нова связка (ресничный поясок), хрусталик растягивается во все стороны и становится более плоским; уменьшается преломляющая способность хрусталика, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (ближние предметы кажутся расплывчатыми); характерна микропсия (видение предметов в уменьшенном размере). 3) Учащение сокращений сердца (тахикардия). Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации (вагуса) на синоатриальный узел (блок М2-холинорецепторов); повышается автоматизм синоатриального узла — сокращения сердца учащаются. В связи с тем, что атропин стимулирует центры вагуса, тахикардии может предшествовать брадикардия. 4) Облегчение атриовентрикулярной проводимости. Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации (вагуса) на атриовентрикулярный узел (блок М2-холинорецепторов); облегчается проводимость атриовентрикулярного узла. 5) Расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря ( блок М3-холинорецепторов) — происходит расслабление гладких мышц указанных органов. 6) Снижение секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на железы (блок М3-холинорецепторов) — уменьшается секреция бронхиальных желез, слюнных желез, желез желудка, поджелудочной железы. 7) Снижение секреции потовых желез. Атропин блокирует стимулирующее влияние атипичной (холи-нергической) симпатической иннервации на потовые железы (блок М3-холинорецепторов) — потоотделение уменьшается. Кроме того, атропин блокирует М3-холинорецепторы эндотелия кровеносных сосудов. Так как большая часть кровеносных сосудов не получает холинергической иннервации, М3-холинорецепторы сосудов являются неиннервируемыми и при их блокаде атропином тонус кровеносных сосудов не меняется. В то же время атропин устраняет сосудорасширяющее действие веществ, которые стимулируют М3-холинорецепторы (рис. 14).  Применение атропина 1. Офтальмология. Атропин применяют при иритах и иридоциклитах, так как при расширении зрачков уменьшается возможность образования воспалительных спаек между радужкой и капсулой хрусталика. Атропин можно использовать для исследования глазного дна (расширение зрачков) или определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика при параличе аккомодации). Однако длительность действия атропина на глаз около 7 сут, поэтому для указанных целей применяют М-холиноблокаторы более короткого действия, например, тропикамид (действует около 4 ч). 2. Кардиология. Атропин применяют при брадиаритмиях и атриовентрикуляр-ном блоке. 3. Пульмонология. Атропин применяют при бронхиальной астме. 4. Гастроэнтерология. Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите; используется способность атропина уменьшать секрецию хлористоводородной кислоты и устранять болезненные спазмы желудка и двенадцатиперстной кишки. Атропин - Атропин уменьшает секрецию НС1, так как блокирует: — М3-холинорецепторы париетальных клеток (уменьшается продукция НС1 ); — М1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток (уменьшается выделение гистамина, стимулирующего париетальные клетки); — М3-холинорецепторы G-клеток, выделяющих гастрин (уменьшается продукция гастрина, стимулирующего энтерохромаффино-подобные клетки); — М2-холинорецепторы D-клеток желудка, продуцирующих со-матостатин (при блокаде М2-холинорецепторов выделение сомато-статина усиливается; соматостатин снижает активность энтерохромаффиноподобных клеток; рис. 51. Атропин эффективен при кишечной колике (болезненные спазмы кишечника), менее эффективен при печеночной колике и малоэффективен при почечной колике. 5. Анестезиология. Атропин используют в порядке премедикации при хирургических операциях для предупреждения рефлекторной брадикардии, а также для уменьшения избыточной секреции слюнных и бронхиальных желез. Побочные эффекты атропина: сухость во рту, фотофобия (боязнь яркого света), нарушение ближнего видения, тахикардия, кон-стипация, затрудненное мочеиспускание. Для отравления атропином характерны: психическое и двигательное возбуждение, расширенные зрачки, нарушение ближнего видения, хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, сухость и покраснение кожи (в связи с нарушением теплоотдачи возможно повышение температуры, особенно у детей), нарушение мочеотделения (необходима катетеризация мочевого пузыря). При более тяжелом отравлении нарастает двигательное и психическое возбуждение со спутанностью сознания. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слуховые галлюцинации, бред. В очень тяжелых случаях возникают судороги, которые сменяются состоянием угнетения, комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепто-рам. Поэтому М-холиномиметики мало эффективны при отравлениях атропином. Некоторый терапевтический эффект оказывает физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно. В остальном лечение симптоматическое. При приеме атропина внутрь необходимо промывание желудка через зонд с введением активиро-ванного угля, 0,05% раствора калия перманганата или раствора танина (можно использовать крепкий чай). Для уменьшения возбуждения внутривенно вводят диазепам. При необходимости проводят искусственную вентиляцию легких. Для удаления яда из крови применяют гемосорбцию, форсированный диурез. Из лекарственных средств, содержащих атропин, в некоторых случаях используют препараты белладонны (красавки) - настойку и экстракты (сухой и густой). Эти препараты назначают внутрь чаще всего при болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих протоков ( при холецистите, желчнокаменной болезни). Экстракты белладонны назначают также в ректальных суппозиториях. Скополамин — алкалоид, который содержится в тех же растениях, что и атропин; наиболее высокое его содержание в скополии. По химическому строению и фармакологическим свойствам скополамин сходен с атропином. В отличие от атропина скополамин в терапевтических дозах оказывает отчетливое угнетающее влияние на ЦНС, действуя как седативное (успокаивающее) средство. В практической медицине используют угнетающее влияние ско-поламина на вестибулярный аппарат. Скополамин применяют при вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушения равновесия, походки), для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезнь). Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон», которые принимают перед морскими поездками, полетами на самолетах. Продолжительность действия этих таблеток около 6 ч. При длительных поездках применяют трансдермальную терапевтическую систему со скополамином — пластырь, который выделяет скополамин в течение 72 ч; пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом. Кроме того, скополамин используют в тех же случаях, что и атропин: перед наркозом для профилактики рефлекторной брадикар-дии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез, а также в качестве спазмолитического средства. Тропикамид применяют в офтальмологической практике в глазных каплях для исследования глазного дна и определения истинной рефракции глаз. Мидриаз и циклоплегия развиваются через 20—30 мин. Длительность действия 2—4 ч. В офтальмологической практике используют также гоматропин, циклопентолат, которые действуют около 24 ч. Ипратропий (атровент) применяют в виде аэрозоля при бронхиальной астме. Платифиллин — алкалоид крестовника. Помимо М-холиноблоки-рующей активности, платифиллину свойственно миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляющее влияние непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов. Таким образом, способность платифиллина расслаблять гладкие мышцы внутренних органов обусловлена М-холиноблокирующей активностью и миотропными спазмолитическими свойствами. В связи с миотропным спазмолитическим действием платифиллин в отличие от других М-холиноблокаторов расширяет кровеносные сосуды и может несколько снижать артериальное давление. Применяют платифиллин (назначают внутрь или вводят под кожу) в основном при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме. Пирензепин (гастроцепин) блокирует преимущественно М1-холинорецепторы. В связи с блокадой М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток пирензепин снижает их способность выделять гистамин. Из-за уменьшения продукции гистамина снижается секреция хлористоводородной кислоты желудочного сока париетальными клетками. В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачка, аккомодацию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту. Применяется при лечении язвенной болезни. Тригексифенидил (циклодол) оказывает выраженное угнетающее влияние на М-холинорецепторы ЦНС. Применяется при болезни Паркинсона. Дарифенацин избирательно блокирует М3-холинорецепторы; может быть применен в клинике для снижения тонуса мочевого пузыря. Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме! 3.5. Ганглиоблокаторы Ганглиоблокаторы блокируют NN -холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, каротидных клубочков. Таким образом, ганглиоблокаторы блокируют на уровне ганглиев в равной степени симпатическую и парасимпатическую иннервацию. На фоне действия ганглиоблокаторов М-холиномиметики, адрено-миметики вызывают обычные эффекты. Ганглиоблокаторы уменьшают выделение адреналина и норадре-налина надпочечниками и препятствуют рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров с NN -холинорецепторов каротидных клубочков. Ганглиоблокаторы, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (например, мекамиламин), блокируют NN -холинорецепторы ЦНС. Ганглиоблокаторы действуют как антагонисты NN -холинорецеп-торов вегетативных ганглиев. Их действие проявляется в устранении влияний симпатической и парасимпатической иннервации. Чем больше влияние той или иной иннервации, тем больше проявится блокирующее действие. Так, на величину зрачков более выраженное влияние оказывает парасимпатическая иннервация: зрачки обычно несколько сужены (сокращение круговой мышцы радужки). В этом случае в большей степени проявится блокирующее влияние ганглиоблокаторов на парасимпатическую иннервацию — ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачков (мидриаз). Ресничная мышца получает в основном парасимпатическую иннервацию. Ганглиоблокаторы, блокируя парасимпатические ганглии, вызывают расслабление ресничной мышцы — паралич аккомодации. Частота сокращений сердца на 70% определяется тормозным влиянием вагуса. Ганглиоблокаторы устраняют тормозное влияние вагуса на синоатриальный узел и обычно вызывают тахикардию. Сила сокращений желудочков сердца определяется влияниями симпатической иннервации (парасимпатическая иннервация желудочков бедна). Ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации и ослабляют сокращения сердца. Ударный выброс сердца уменьшается. Несмотря на тахикардию несколько уменьшается и минутный выброс сердца. На атриовентрикулярную проводимость вагус оказывает тормозное влияние, а симпатическая иннервация - активирующее. В норме эти влияния уравновешены. Поэтому ганглиоблокаторы не оказывают существенного влияния на атриовентрикулярную проводимость. Большинство кровеносных сосудов (артерии и вены) получают только симпатическую иннервацию. Ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации и вызывают расширение артериальных и венозных сосудов — артериальное и венозное давление снижается. Артериальное давление снижается также и из-за уменьшения сердечного выброса. Снижению артериального давления способствуют блокада ганглиблокаторами NN-xoлинорецепторов хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и уменьшение продукции адреналина и норадреналина. Гладкие мышцы бронхов получают только парасимпатическую иннервацию, которая оказывает бронхоконстрикторное влияние. Вместе с тем в гладких мышцах бронхов имеются неиннервируемые β2-адренорецепторы, которые возбуждаются адреналином (брохорас-ширяющее действие). В норме эти влияния уравновешены. Поэтому ганглиоблокаторы обычно не оказывают существенного влияния на тонус бронхов. Сокращения гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря (за исключением сфинктеров), а также секреция слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника определяются стимулирующим влиянием парасимпатической иннервации. Ганглиоблокаторы снижают перистальтику желудочно-кишечного тракта, тонус мочевого пузыря, секрецию бронхиальных и пищеварительных желез. Ганглиоблокаторы уменьшают секрецию потовых желез (блок атипичной симпатической холинергической иннервации). В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов. При гипертензивных кризах под кожу или внутримышечно вводят гексаметония бензосульфонат (бен-зогексоний) или азаметоний (пентамин). Действие этих препаратов продолжается 2—3 ч. Ганглиоблокатор ультракороткого действия триметафан (арфонад) действует 10—15 мин. Растворы препарата вводят внутривенно капельно для управляемой гипотензии (снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургических операций, например, для уменьшения кровопотери, предупреждения отека мозга). Мекамиламин (мекамин) — неполярное соединение (вторичный амин); в отличие от гексаметония, азаметония (четвертичные аммониевые соединения) и триметафана (сульфониевое соединение) легко проникает в ЦНС и блокирует центральные NN-холинорецепторы. В связи с этим мекамиламин уменьшает эйфоризирующее действие никотина и может быть использован для отвыкания от курения. Побочные эффекты ганглиоблокаторов: мидриаз, паралич аккомодации, сухость во рту, заложенность носа, снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря, выраженная ортостатичес-кая гипотензия (резкое падение артериального давления при переходе из горизонтального в вертикальное положение). В связи с возможностью ортостатической гипотензии больным после введения ганглиоблокатора рекомендуют лежать в постели не менее 1,5—2 ч. 3.6. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц. Поэтому их называют миорелаксантами. Более точное название - миорелаксанты периферического действия, так как известны миорелаксанты центрального действия (например, бензодиазепины). Миорелаксанты применяют в основном в хирургической практике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. Ранее при операциях использовали миорелаксирующее действие средств для ингаляционного наркоза. Однако средства для ингаляционного наркоза сначала вызывают анальгезию, затем выключение сознания и только в более высоких концентрациях расслабляют скелетные мышцы. В настоящее время средства для наркоза комбинируют с миорелаксантами. Первым из известных миорелаксантов был стрельный яд кураре. Индейцы Южной Америки смазывают этим ядом наконечники охотничьих стрел. Попадая в организм животного, кураре вызывает паралич скелетных мышц и животное теряет способность двигаться (мясо таких животных пригодно в пищу, так как кураре практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте). В 1942 г. канадский анестезиолог H.R. Griffith и его помощник G.E. Johnson применили очищенный препарат кураре для расслабления скелетных мышц при хирургической операции. В дальнейшем из растений, используемых для изготовления кураре, был выделен алкалоид тубокурарин, который стали выпускать в виде лекарственного препарата. После внутривенного введения тубокурарина расслабление скелетных мышц начинается через 1-2 мин; полное расслабление мышц достигается через 3-5 мин. Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук, затем мышцы конечностей, туловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма и наступает остановка дыхания (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зависимости от дозы 40-60 мин. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке. Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэти-ческой дозы называют широтой миопаралитического действия. У тубокурарина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких. Блокируя NM-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим аце-тилхолин не вызывает деполяризации мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому тубокурарин относят к антидепо-ляризующим миорелаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолин-эстеразных средств, ацетилхолин вытесняет тубокурарин из соединения с NM –холинорецепторами. При этом нервно-мышечная передача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях. В связи с вышеизложенным, тубокурарин и другие вещества такого же типа называют миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия. Эти вещества называют также курареподобными средствами. В настоящее время тубокурарин используют относительно редко в связи с его побочными эффектами. Тубокурарин оказывает ганг-лиоблокирующее и гистаминогенное действие, поэтому при его применении снижается артериальное давление. В связи с гистаминоген-ным действием у некоторых больных тубокурарин может вызывать ларингоспазм, бронхоспазм. Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анестезиологической практике используют панкуроний, векуроний, пипе-куроний, атракурий, мивакурий. Панкуроний (павулон) активнее тубокурарина, практически не обладает гистаминогенными и ганглиоблокирующими свойствами, но блокирует М2-холинорецепторы и поэтому вызывает тахикардию. После внутривенного введения препарата миорелаксация развивается через 4-6 мин и продолжается около 60 мин. Пипекуроний (ардуан) отличается длительностью действия - около 2 ч. Векуроний (норкурон). Побочные эффекты относительно мало выражены; длительность действия - около 30 мин. Мивакурий действует 10-20 мин, так как гидролизуется холин-эстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэс-тераза, псевдохолинэстераза). Атракурий действует 15—30 мин, так как подвергается неэнзимати-ческому гидролизу (элиминация Хофманна) и частично - действию бутирилхолинэстеразы. Поскольку элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат можно применять у больных с печеночной или почечной недостаточностью. В качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия используют антихолинэстеразные средства, в частности, неостигмин. Для устранения эффектов неостигмина, связанных с активацией парасимпатической иннервации, за 5-10 мин до неостигмина вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию). Кроме миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия, существуют миорелаксанты деполяризующего действия, из которых в клинической практике применяют суксаметоний (сукцинил-холин, дитилин, листенон). По химическому строению суксаметоний представляет соединение двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин). Поэтому на NM-xoлинорецепторы скелетных мышц суксаметоний сначала действует точно так же, как и ацетилхолин — вызывает деполяризацию клеточной мембраны и кратковременные сокращения мышечных волокон - мышечные подергивания (фасцикуляции). Однако затем действие сукса-метония отличается от действия ацетилхолина. В противоположность ацетилхолину суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. На фоне стойкой деполяризации медиатор (ацетилхолин) не может вызывать потенциалы действия. Передача возбуждения в нервно-мышечных синапсах нарушается; после фасцикуляции наступает расслабление скелетных мышц. Суксаметоний быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза). Длительность действия препарата 3—5 мин. В случае генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови суксаметоний может действовать гораздо длительнее (до 2—6 ч). Прекратить действие суксаметония можно путем переливания свежей цитратной крови (содержит бутирилхолинэстеразу). В отличие от влияния на действие миорелаксантов антидеполяризующего типа антихолинэстеразные средства не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония. Это связано с тем, что антихолинэстеразные вещества 1) ингибируют холинэстеразу плазмы крови, 2) повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин поддерживает состояние стойкой деполяризации). Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов приведена в табл. 2 на примере тубоку-рарина и суксаметония. Побочные эффекты суксаметония: • мышечные боли после окончания хирургической операции (связаны с мышечными фасцикуляциями в начале действия препарата); возможен рабдомиолиз; • гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов К+ в связи со стойкой деполяризацией); Таблица 2. Сравнительная характеристика тубокурарина и суксаметония
• брадикардия (суксаметоний может стимулировать М2-холинорецепторы сердца); • тахикардия и артериальная гипертензия (может быть при повторных введениях в связи со стимуляцией суксаметонием симпатических ганглиев); • сердечные аритмии; • повышение внутриглазного давления (суксаметоний вызывает тоническое сокращение экстраокулярных мышц; при этом затрудняется отток внутриглазной жидкости); • повышение секреции слюнных и бронхиальных желез (М-холиномиметическое действие); • «двойной блок»; при многократных (6-8 раз) повторных введениях суксаметония деполяризационный блок нервно-мышечной передачи сменяется антидеполяризационным; это связывают с десенсити-зацией NM -холинорецепторов в связи с длительным деполяризующим действием суксаметония; в этом случае антихолинэстеразные средства могут ослабить миорелаксирующее действие суксаметония; • гистаминогенное действие и связанные с этим реакции гиперчувствительности (крапивница, бронхоспазм); • злокачественная гипертермия (чаще всего при совместном применении с галотаном, изофлураном); проявляется тоническим сокращением скелетных мышц и быстрым повышением температуры тела до 41—43 °С; злокачественная гипертермия связана с повышенным высвобождением Са2+ из саркоплазматического ретикулума; для ее устранения внутривенно вводят дантролен, который уменьшает высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума. Миорелаксанты периферического действия применяют в основном при хирургических операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. При операциях на сердце и легких используют способность этих препаратов выключать естественное дыхание (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Под действием миорелаксантов удается значительно легче вправлять вывихи, производить репозицию костных отломков при переломах. Миорелаксанты короткого действия, в частности суксаметоний, используют для облегчения интубации (введение интубационной трубки при ингаляционном наркозе). Миорелаксанты применяют также при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, т.е. в случаях, когда наблюдаются сильные тонические судороги и вследствие длительного сокращения мышц нарушается дыхание. Миорелаксанты, вызывая расслабление мышц, устраняют судороги.  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |