ЖКБ EASL перевод на русский Gallstones_RU. Клинические рекомендации easl по профилактике, диагностике и лечению желчнокаменной болезни

Клинические рекомендации EASL по профилактике, диагностике
и лечению желчнокаменной болезни*
Европейская ассоциация по изучению болезней печени
(European Association for the Study of the Liver, EASL)**
Journal of Hepatology 2016 том 65 | 146–181
Предисловие
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), или холелитиаз, представляет собой серьезную проблему здравоохранения в Европе и других развитых странах. Она поражает до 20 % населения и среди заболеваний пищеварительной системы является самой частой причиной госпитализации в Европе
[1]
. За последние десятилетия достигнуты серьезные успехи в междисциплинарном подходе к лечению ЖКБ, накоплено достаточно много знаний о патофизиологических механизмах заболевания, разработаны новые эндоскопические и хирургические методы лечения. Первичная же профилактика этого распространенного заболевания, напротив, только начинает развиваться.
В клинических рекомендациях EASL по профилактике,
диагностике и лечению ЖКБ отражены следующие вопросы.
1. Профилактика ЖКБ.
2. Диагностика камней желчного пузыря.
3. Медикаментозное лечение больных с камнями желчного пузыря.
4. Хирургическое лечение больных с камнями желчного пузыря.
5. Диагностика камней желчных протоков.
6. Эндоскопическое и хирургическое лечение больных с камнями желчных протоков.
7. Диагностика и лечение больных с камнями внутрипеченочных желчных протоков.
8. Лечение ЖКБ во время беременности.
Кроме того, в клинических рекомендациях EASL по диагностике и лечению ЖКБ описаны различные методы профилактики, диагностики и лечения, включая лекарственную терапию, эндоскопические процедуры и хирургические операции. Эти рекомендации призваны помочь медицинским работникам и пациентам при выборе метода лечения на основе повсеместно используемых подходов к профилактике, диагностике и лечению ЖКБ.
При создании данных рекомендаций использовались материалы, полученные в результате поиска по базам данных PubMed и Cochrane до сентября 2015 года. Все данные и рекомендации в руководстве приведены с указанием силы (степени доказательности) в соответствии с критериями Рабочей группы по разработке, оценке и экспертизе степени обоснованности клинических рекомендаций (Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation, GRADE)
[2–5]
. Принимали во внимание внутренний риск систематической ошибки исследования (методологическое качество), прямой характер доказательств, гетерогенность, степень точности оценок эффекта и риск систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов. Для каждой рекомендации указана степень достоверности лежащих в ее основе доказательств: A ‒ рекомендация, основанная на доказательствах высокого качества. Маловероятно, что дальнейшие исследования повлияют на достоверность оценки эффекта (рандомизированные исследования или двойные усовершенствованные обсервационные исследования);
B ‒ рекомендация, основанная на доказательствах среднего качества. Вероятно, что дальнейшие исследования повлияют на достоверность оценки эффекта и могут изменить характер оценки (рандомизированные исследования более низкого уровня или усовершенствованные обсервационные исследования); C ‒ рекомендация, основанная на доказательствах низкого качества. Весьма вероятно, что дальнейшие исследования окажут значительное воздействие на достоверность оценки эффекта, возможно, оценка эффекта изменится (обсервационные исследования или рандомизированные исследования двойного низкого уровня); D ‒ рекомендация, основанная на данных очень низкого качества. Чрезвычайная недостоверность оценки (серии случаев/описания случаев, обсервационные исследования низкого уровня, рандомизированные исследования
Получено 9 марта 2016 г.; принято в печать 9 марта 2016 г.
*Рабочая группа по разработке данных клинических рекомендаций: Frank
Lammert (Chairman), Monica Acalovschi, Giorgio Ercolani, Karel J. van
Erpecum, Kurinchi S. Gurusamy, Cees J. van Laarhoven, Piero Portincasa.
**Адрес для корреспонденции: European Association for the Study of the Liver
(EASL), The EASL Building – Home of European Hepatology, 7 rue Daubin, CH
1203 Geneva, Switzerland. Tel.: +41 (0) 22 807 03 60; fax: +41 (0) 22 328 07 24.
E-mail: easloffice@easloffice.eu
Клини че ски е
рек ом ен да ции
Клинические рекомендации
Disclaimer:
The Russian version of this guide is a translation of the original English version and is provided for information purposes only. In case of any discrepancy, the English original will prevail. EASL makes no warranty of any kind with respect to any translated guide.

Клинические рекомендации
Journal of Hepatology 2016 том 65 | 146–181 2
Клини че ски е
рек ом ен да ции тройного низкого уровня). Сила рекомендации основывается на качестве совокупных данных оценки предполагаемых риска и преимуществ. Рекомендация считается сильной, если существует уверенность в нескольких факторах, определяющих ее силу, а также если большинство или все пациенты в соответствующей популяции получат пользу от ее выполнения; рекомендация считается слабой, если отсутствует уверенность в отношении различных факторов, определяющих ее силу.
Профилактика желчнокаменной болезни
Первичная профилактика желчнокаменной болезни
ЖКБ с образованием холестериновых и пигментных камней обусловлена сложным взаимодействием генетических,
местных, системных, метаболических нарушений и факторов окружающей среды
[6]
. В западной популяции холестериновые камни встречаются в 90–95 % всех случаев
ЖКБ. Черные пигментные камни наиболее распространены у больных с хроническим гемолизом или циррозом печени, при этом у большинства пациентов с пигментными камнями эти заболевания отсутствуют. Холестериновые и черные пигментные камни почти всегда образуются в желчном пузыре, а коричневые пигментные камни в основном обнаруживают в общем желчном протоке (ОЖП).
Коричневые пигментные камни обычно диагностируют у пациентов из западных стран в желчных протоках после холецистэктомии (ХЭ) или у больных со склерозирующим холангитом, у лиц восточного происхождения такие камни сопровождают хронический инфекционный холангит
[7]
. Сладж не является причиной образования камней и развивается при застое желчи и снижении ее энтерогепатической циркуляции; при этом застой сам по себе способствует образованию камней желчных путей. В западных странах ЖКБ – одно из наиболее распространенных и дорогостоящих заболеваний пищеварительной системы
[8]
, поэтому его первичную профилактику целесообразно проводить в общей популяции
[9]
. Существует несколько факторов риска образования холестериновых, пигментных и смешанных камней. При некоторых негенетических факторах риска применимы неспецифические или специфические меры первичной профилактики.
Образ жизни
Примечание: образ жизни влияет на патогенез холестериновых камней, воздействуя на один или более факторов, относящихся к метаболическому синдрому, в том числе ожирение, сахарный диабет и инсулинорезистентность
[10–16]
. Ожирение предрасполагает к образованию камней
[17]
и увеличивает риск ХЭ за счет повышенного риска образования клинически манифестных камней желчных путей
[18–28]
. Так, увеличенный индекс массы тела (ИМТ) считается безусловным фактором риска роста камней желчных путей
[6, 20, 26, 29]
и причиной симптоматической ЖКБ, особенно у женщин
[30]
. Показано, что риск образования камней желчных путей с клиническими проявлениями возрастает с увеличением ИМТ, окружности талии и уровня триглицеридов в сыворотке крови
[31]
К дополнительным факторам, связанным с ожирением и способствующим образованию холестериновых камней, относятся застой желчи в желчном пузыре
[32–35]
, инсулинорезистентность, дислипидемия (снижение уровня липопротеинов высокой плотности ‒ ЛПВП
[31]
, гипертриглицеридемия), малоподвижный образ жизни
[30, 36]
, гормональная заместительная терапия
[30] и питание блюдами быстрого приготовления
[30]
. Для определения уровней липидов сыворотки крови и их взаимосвязи с ЖКБ и ожирением большое значение – в сравнении с исследованиями «случай–контроль»
[28, 39, 40]
или межгрупповыми исследованиями
[19, 41–43]
– имеют проспективные когортные исследования
[31, 37, 38]
. Адекватные меры по изменению образа жизни включают поддержание идеальной массы тела или ее снижение при ожирении в общей популяции
[30]
. Инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа тесно связаны и с образованием холестериновых камней в желчных путях вне зависимости от наличия ожирения
[44]
. Эти состояния представляют собой дополнительные мишени, воздействие на которые способствует профилактике ЖКБ.
Физическая активность
В ходе исследований с использованием опросников показано, что физическая активность может предупреждать образование камней желчных путей
[36, 45–48]
и снижать риск камней и развития соответствующей симптоматики примерно на 30 %
[36, 45, 49–51]
. В недавнем проспективном когортном исследовании (Европейское проспективное исследование рака – European prospective investigation into cancer [EPIC] – Норфолк) с использованием валидированного опросника о затратах энергии и кардиореспираторных тренировках
[52]
, включавшем 25 639 добровольцев в возрасте 40–74 лет, пациенты были распределены в четыре группы в соответствии с увеличением физической активности и наблюдались в течение 14 лет для выявления камней желчных путей. Через 5 и 14 лет было зафиксировано соответственно 135 (неосложненных) и 290
(осложненных) новых случаев клинически манифестных камней желчных путей (68 % больных были женского пола). Наивысший уровень физической активности (физические тренировки в течение 1 ч в день при сидячей работе, в течение 30 минут в день при работе в положении
Можно ли предотвратить появление желчных камней?
Здоровый образ жизни и характер питания, регулярная физическая активность и поддержание идеальной массы тела могут способствовать предупреждению образования холестериновых камней желчного пузыря и камней желчных путей с клиническими проявлениями (слабые рекоменда-
ции, основанные на доказательствах низкого качества).

JOURNAL OF HEPATOLOGY
Journal of Hepatology 2016 том 65 | 146–181 3
Клини че ски е
рек ом ен да ции стоя или тяжелая физическая работа без дополнительных тренировок) приводил к снижению на 70 % риска появления камней желчных путей с клиническими проявлениями у лиц обоего пола; вероятная причинно-следственная связь особенно четко выявлялась при анализе через 5 лет наблюдения. Возможный потенциальный эффект физической активности в отношении образования камней желчных путей и соответствующих осложнений основывается на механизмах патогенеза. Гиперинсулинемия стимулирует печеночный захват холестерина
[53]
с развитием предрасположенности к повышению секреции холестерина желчи
[54]
и снижению секреции желчных кислот (оба фактора приводят к образованию перенасыщенной холестерином литогенной желчи)
[55]
. Напротив, регулярные тренировки снижают уровни инсулина
[56]
, выраженность инсулинорезистентности
[57]
, триглицеридемию
[58]
и зависимую от жирных кислот гиперсекрецию муцина в желчном пузыре
[59]
. Таким образом, при физической активности уровни ЛПВП повышаются
[60, 61]
, свидетельствуя об увеличении обратного транспорта холестерина в печень
[62]
. Следует отметить, что ЛПВП является предшественником желчных кислот
[63]
, которые способствуют снижению насыщения желчи холестерином, и действительно показана обратная связь уровней холестерина ЛПВП и распространенности камней желчных путей
[41]
. Дополнительные эффекты физической активности включают прокинетическое действие на кишечник
[64]
и зависящее от холецистокинина сокращение желчного пузыря
[65]
. Таким образом, необходимо подчеркивать важность поддержания идеальной массы тела и регулярных физических тренировок в общей популяции
[45]
, поскольку эффекты физической нагрузки не ограничиваются профилактикой образования камней желчных путей, а физическая активность оказывает выраженное влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы
[29]
Диета
Проведению крупных популяционных долгосрочных эпидемиологических исследований профилактического значения компонентов питания препятствуют сложности точного расчета количества и характера потребления питательных веществ. Тем не менее диеты с высоким содержанием клетчатки и кальция снижают содержание в желчи гидрофобных желчных кислот, а регулярное питание уменьшает застой в желчном пузыре за счет увеличения частоты его опорожнения
[45]
. Оба фактора играют роль в профилактике холестеринового холелитиаза. Вероятность развития ЖКБ увеличивается при потреблении типичной для западных стран избыточно калорийной пищи
[66]
, включающей мясо
[48]
, поэтому полезным может оказаться уменьшение общей калорийности пищи
[67]
Фрукты и овощи
[68]
могут способствовать профилактике ЖКБ, однако данные о пользе вегетарианской диеты противоречивы. Хотя низкий ИМТ
[69]
и регулярное потребление растительных масел и витамина C
[46, 70] играют профилактическую роль при ЖКБ, в ходе исследований в различных популяциях было показано как наличие
[71–75]
, так и отсутствие профилактического эффекта вегетарианской диеты в отношении образования желчных камней
[47, 76]
Поли- и мононенасыщенные жиры
[77]
, в особенности при употреблении в пищу орехов
[77, 78]
, могут способствовать предупреждению ЖКБ.
Данные в отношении кофе противоречивы: в некоторых
[79–84]
, но не во всех эпидемиологических исследованиях
[47]
сообщалось о профилактическом эффекте кофеина (источники: кофе, черный чай и неалкогольные напитки с кофеином) и, в частности, кофе. Противоречивые результаты могут быть связаны с географическими, культурными и индивидуальными особенностями употребления кофе
[47]
. Помимо возможного влияния на гепатобилиарную секрецию холестерина и моторику кишечника дополнительные механизмы действия кофеина и кофе пока недостаточно изучены.
В проспективных эпидемиологических исследованиях показано профилактическое действие потребления алкоголя на образование камней желчных путей
[31, 78, 79]
. Многофакторный анализ, проведенный у пациентов в Дании, показал, что больные с клинически манифестными камнями желчных путей употребляли меньше алкоголя, чем больные с камнями без симптоматики
[30]
. Однако противоречивость данных
[72, 81–83, 85, 86]
и негативное влияние алкоголя на состояние здоровья в целом не позволяют рекомендовать его употребление для профилактики ЖКБ.
Регулярный прием витамина C или богатой им пищи может способствовать профилактике образования камней желчных путей. На самом деле для превращения холестерина в желчные кислоты необходимо 7-альфа-гидроксилирование при условии достаточного содержания витамина C в гепатоците
[87, 88]
. Таким образом, дефицит витамина C у человека может способствовать образованию холестериновых камней желчных путей
[70]
. У пациентов с ЖКБ прием витамина C (500 мг × 4 раза в день) изменял содержание желчных кислот в желчи, увеличивал уровни фосфолипидов и оказывал профилактическое действие вследствие увеличения времени кристаллизации холестерина желчи
[89]
. Кроме того, в обсервационных исследованиях была установлена взаимосвязь между недостаточным потреблением витамина C и риском ЖКБ/камней желчного пузыря
[48, 70, 90]
или ХЭ
[91]
. В немецком обсервационном популяционном исследовании (n = 2129 участников в возрасте 18–65 лет) частота выявления камней желчных путей при ультразвуковой диагностике составляла 4,7 и 8,2 % у пациентов, сообщавших о регулярном приеме витамина C (n = 232), и у не принимавших его
(n = 1897) соответственно
[92]
Профилактика желчнокаменной болезни в общей популяции
Следует ли рекомендовать прием лекарственных препаратов для профилактики ЖКБ в общей популяции?
В общей популяции медикаментозная профилактика ЖКБ
не рекомендуется (слабая рекомендация, основанная
на доказательствах очень низкого качества).

Клинические рекомендации
Journal of Hepatology 2016 том 65 | 146–181 4
Клини че ски е
рек ом ен да ции
Примечание: показания к применению урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) для профилактики ЖКБ в общей популяции отсутствуют, исключая пациентов групп высокого риска (см. раздел «Первичная профилактика ЖКБ в группах высокого риска»). Аналогично недостаточно данных в пользу применения УДХК для профилактики камней желчных путей/сладжа у беременных (поскольку у этих пациенток такие состояния могут носить транзиторный характер) или в пользу профилактического приема препаратов омега-3 жирных кислот
[93]
Получены противоречивые данные о возможностях профилактики ЖКБ при приеме статинов в виде монотерапии и в комбинации с УДХК. Применение статинов оценивали в двух популяционных исследованиях «случай–
контроль». При регулярном приеме статинов отмечено снижение риска ЖКБ и ХЭ
[94, 95]
; это подтвердили данные
Исследования здоровья медицинских сестер (Nurses’ Health
Study), в котором оценивали результаты применения статинов в течение свыше 10 лет
[96]
. В ходе исследования
«случай–контроль» подтвержден профилактический эффект статинов в отношении ХЭ
[97]
. Несмотря на обнадеживающие результаты, благоприятное влияние ловастатина
[98–101]
, правастатина в виде монотерапии
[102–106] или в комбинации с УДХК
[107]
, симвастатина в виде монотерапии
[103, 108–112]
или в комбинации с УДХК
[113,
114]
и флувастатина
[115]
на насыщение желчи холестерином, состав липидов желчи, кристаллизацию холестерина, образование камней желчных путей и растворение камней оказалось слабо выраженным и подтверждалось не во всех исследованиях. В недавнем мета-анализе, включавшем 622 868 участников шести исследований (четыре исследования «случай–контроль», одно когортное и одно одномоментное), текущий прием статинов сопровождался снижением риска ХЭ по сравнению с отсутствием приема. Эффект был значительно более выраженным при частом и умеренном применении статинов по сравнению с редким применением (например, 1–4 выписанных рецепта)
[116]
. В финском исследовании «случай–контроль» сравнивали 272 пациентов, принимавших статины, с 272 соответствовавшими по возрасту и полу пациентами, не принимавшими статины; целью была оценка влияния статина на частоту осложненной ЖКБ на момент проведения операций на желчном пузыре. У принимавших статины результаты ХЭ были не хуже, чем у не принимавших,
и лечение статинами сопровождалось уменьшением времени на проведение лапароскопической ХЭ
[117]
. Тем не менее в настоящее время для подтверждения этих данных требуется проведение контролируемых исследований более высокого качества и статины не могут быть рекомендованы для профилактики ЖКБ
[118, 119]
Эзетимиб – это селективный ингибитор всасывания холестерина, действующий на кишечный белок 1, подобный белку Ниманна‒Пика C1 (Niemann–Pick C1-like 1,
NPC1L1). В исследованиях у мышей с применением литогенных диет показано благоприятное действие эзетимиба на состав липидов желчи, всасывание холестерина в кишечнике и секрецию и насыщение холестерином желчи,
а также агрегацию кристаллов, образование камней, отток желчи, моторику желчного пузыря и холецистостеатоз
[120–123]
. На модели литогенной диеты у хомяков показано, что эзетимиб предупреждал повышение уровня холестерина в желчи и накопление холестерина в печени
[124]
. Возможность переноса результатов этих исследований на человека подтверждена в пилотном исследовании у больных с холестериновыми камнями желчных путей: эзетимиб уменьшал насыщение желчи холестерином и замедлял его кристаллизацию
[120]
. Однако в небольшом ретроспективном исследовании «случай–контроль» не показано влияния эзетимиба на частоту ЖКБ
[125]
. В недавнем крупном исследовании в Дании, включавшем 67 385 участников, отмечено, что генетически обусловленный вариант
NPC1L1
, имитирующий эффект монотерапии эзетимибом, действительно сопровождался дозозависимым снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП) в сыворотке крови и риска ишемии, связанной с атеросклерозом сосудов. Тем не менее совокупная заболеваемость ЖКБ с клиническими проявлениями возрастала (выборка включала 3886 пациентов)
[126]
. Возможно,
у человека (при наличии экспрессии NPC1L1 в кишечнике и печени) генетически обусловленное снижение активности NPC1L1 уменьшает скорость поступления холестерина из кишечника в энтероциты и из желчи в гепатоциты.
Второй эффект может повышать риск ЖКБ. Однако в исследовании IMPROVE-IT с продолжительностью наблюдения не менее 2,5 года (сравнение пациентов, получавших эзетимиб плюс статин, с пациентами, получавшими только статин), лечение эзетимибом не сопровождалось нежелательными эффектами со стороны желчного пузыря
[127]
. В целом имеющиеся данные указывают на то, что использование эзетимиба для профилактики образования холестериновых камней желчных путей требует дальнейшего изучения
[118, 119, 128, 129]
. Возможности такого подхода необходимо исследовать в группах больных с метаболическими нарушениями и высоким сердечнососудистым риском наряду с оценкой применения комбинированной гиполипидемической терапии (статины/эзетимиб), риска
ЖКБ, связанного с полом (выше у женщин) и длительностью лечения эзетимибом.
И наконец, аспирин в настоящее время не рекомендован для профилактики ЖКБ
[6]
Первичная профилактика желчнокаменной болезни
в группах высокого риска
Быстрое снижение массы тела
Когда следует применять УДКХ для профилактики ЖКБ у лиц с ожирением?
В ситуациях, сопровождаемых быстрым снижением массы тела (например, при соблюдении очень низкокалорийной диеты, бариатрической операции), может быть рекомендован временный прием УДХК (не менее 500 мг в день до стабилизации массы тела)

  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   13