Методическое пособие для студентов 5 курса лейкозы у детей составители Сенаторова А. С., Николаева О. В., Макеева Н. И
 Скачать 181 Kb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
Классификация Классификация острого лейкоза базируется на морфологических данных бластных клеток (ФАБ-классификация: L1, L2, L3 и М0-М7), особенностях цитохимических , цито- и молекулярногенетических исследований, данных иммунофенотипирования. При ОЛЛ выделяют следующие морфологические варианты: L1, L2,L3. Для ОЛЛ особенно важно отдифферинцировать ФАБ-подгруппу L3 от L1 и L2 подтипов, поскольку ФАБ L3 ОЛЛ (ОЛЛ Беркитовского типа, с В-маркерами) имеет отличные от В-предшественников и Т-клеточных лейкемий характеристики и требует иного лечения. Морфологическое распределение ОМЛ проводится на основании ФДБ-критериев: ФАБ М0 Острая недифференцированная миелоидная лейкемия ФАБ М1 Острая миелоидная лейкемия без созревания ФАБ М2 Острая миелоидная лейкемия с созреванием ФАБ М3 Острая промиелоцитарная лейкемия ФАБ М3подвариант Острая промиелоцитарная лейкемия с гранулоцитарным поражением ФАБ М4 Острая миеломоноцитарная лейкемия ФАБ М4 Эо Острая миеломоноцитарная лейкемия с эозинофилией ФАБ М5 Острая моноцитарная лейкемия ФАБ М5а Острая монобластная лейкемия ФАБ М5в Острая промоноцитарно-моноцитарная лейкемия ФАБ Мб Острая эритробластная лейкемия ФАБ М7 Острая мегакармобластная лейкемия КЛИНИКА Дебютные проявления острого лейкоза многообразны и могут протекать под различными «масками». Эти « маски» можно разделить на две группы: цитопенические и гиперпластические. Цитопенические «маски» обусловлены угнетением костно-мозгового кроветворения за счет замещения здоровых ростков гемопоэза бластными клетками. Их клиника имитирует такие заболевания как апластическая анемия, дефицитная анемия, тромбоцитопеническая пурпура, корь, краснуха, менингококцемия и.т.д. Гиперпластические «маски» могут быть идентифицированы как гепатит, гемолитико-уремический синдром, ревматизм, реактивный артрит, туберкулез, лимфоаденопатии, обструктивный синдром, неврит, коксит, ангина, дерматозы, стоматит, миокардит, инфекционный мононуклеоз и.т.д. Пристального внимания с еженедельным контролем клинического анализа крови с подсчетом уровней тромбоцитов и ретикулоцитов требуют пациенты нетипичным течением указанных заболеваний и отсутствием эффекта от назначенной терапии. При поступлении пациента в стационар необходимо учитывать первые симптомы, связанные с проявлениями костномозговой недостаточности: бледность, явления кровоточивости (петехии) и инфекции (лихорадка). Характерен пролиферативный синдром: полилимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, которая может проявиться в виде увеличение в объеме живота. Около 20% пациентов жалуются на боли в костях или суставах, сопровождающиеся ограничением объема движений. Могут также наблюдаться иные признаки локальной манифестации: преимущественно одностороннее увеличение яичка, гиперплазия дёсен (например, при моноцитарной лейкемии). Головная боль или симптомы, связанные с поражением черепно-мозговых нервов могут служить указанием на наличие нейролейкоза. Таким образом, клиническая картина дебюта острого лейкоза связана с манифестацией следующих основных синдромов: - интоксикационный (проявляется лихорадкой, общим недомоганием, болями в костях, крупных суставах); - анемический (бледность кожи и видимых слизистых, астенизация); - геморрагический (полиморфная, полихромная, от петехий до экхимозов, располагающаяся несимметрично, включая слизистые оболочки, сыпь, кровотечения по времени возникновения ранние); - пролиферативный (увеличение печени, селезенки и лимфоузлов); - нейролейкоз (проявляется очаговой или диссеминированной симптоматикой; - хлорома (подкожные лейкемиды). Клинические проявления ОЛ звисят от вида лейкоза ( лимфоидный или миелоидный). Манифестация лимфоидного лейкоза чаще всего связана с симптомами интоксикации и пролиферативного синдрома. ОМЛ обычно стартует проявлениями гкморрагического и анемического синдромов. Могут наблюдаться также некоторые особенности клиники ОЛЛ : при Т-клеточной варианте может наблюдаться синдром верхней полой вены и/или обструкция дыхательных путей из-за большой опухолевой массы переднего средостения, при редкой В-клеточной лейкемии интраперитонеальная лимфома может вызывать симптоматику кишечной непроходимости, а из-за большой ретроперитонеальной опухоли и инфильтрации может наблюдаться почечная недостаточность. ДИАГНОСТИКА Клиническая диагностика Осмотр Осмотр пациента позволяет определить степень диссеминации заболевания и оценить объем неотложных мероприятий в каждом конкретном случае. Во время осмотра должны быть определены: лихорадка и наличие бактериальных осложнений, признаки кровоточивости (кожа, слизистые, сетчатка), размеры органов (печень, селезёнка, возможно, почки), наличие симптомов обструкции; неврологический статус. Лабораторная диагностика Лабораторное обследование больного с подозрением на ОЛ включает:
Выделяют достоверные ( наличие бластов в периферической крови и «лейкемический провал») и косвенные ( анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз или лейкопения, ускоренная СОЭ, ретикулоцитопения) критерии ОЛ при исследовании клинического анализа крови.
пункция с взятием костного мозга для морфологической, иммунологической и хромосомной оценки. Специальная инициальная диагностика лейкемии (для ОЛЛ и ОМЛ) В рамках первичной диагностики острой лейкемии следующие исследования являются обязательными и проводятся в особо квалифицированных референтных центрах: цитология и цитохимия, цитогенетика. Дополнительные исследования могут быть полезны в отдельных случаях, а также для последующего развития терапевтической стратегии, как, например, определение рецепторов к цитокинам и ростовым факторам, определение содержания ДНК в бластах, резистентности к цито-статикам, апоптоза или молекулярно-генетическое определение "минимального резидуального заболевания". Материал: основным для морфологического диагноза являются нативные мазки крови и костного мозга, в то время как для остальной диагностики используется ЕДТА- или гепаринизованная кровь и костный мозг. Исключение для кровящих пациентов с ярко выраженным гиперлейкоцитозом: для них только люмбальная пункция для исключения ЦНС-поражения не является обязательной. Цитология Диагноз ставится на основании данных костномозговой пункции в связи с картиной крови. По критериям определения количество бластов в костном мозге среди ядросодержащих клеток для диагноза ОЛЛ должно составлять ≥ 25%, а для ОМЛ ≥ 30%. В отдельных случаях для диагноза ОЛЛ достаточно доказательства наличия лимфобластов в крови. Цитохимия Цитохимия после введения иммунологических доказательных методик для ОЛЛ утратила значение, однако является полезной в сомнительных случаях. При наличии ≥ 3% миелопероксидазопозитивных бластов диагностируется ОМЛ. Позитивная реакция на эстеразу исключает ОЛЛ и является типичной для моноцитарной лейкемии. Лимфобласты приблизительно в 50% случаев являются РАS-позитивными. Доказательство кислой фосфатазы в ≥ 50% бластов может указывать на Т-ОЛЛ. Оценка ЦНС статуса – наличие бластных клеток в ликворе свидетельствуют в пользу лейкемии. Иммунофенотипирование Иммунофенотип является важным для разграничения различных подтипов ОЛЛ и ОМЛ. Позитивность на наличие антигенов считается только при их экспрессии на ≥ 20% (для поверхностных маркеров) или на ≥ 10% бластов (для цитоплазматических маркеров), как определено в Табл. XI. При диагностике ОМЛ иммунофенотипирование для диагноза МО и М7 подтипов является основным (Табл.1,2). Разграничение ОЛЛ и ОМЛ Лейкемические клетки могут обнаруживать как лимфатические, так и миелоидные дифференцировочные маркеры. Следующие критерии являются определенными в настоящее время (I). Для ОЛЛ: ОЛЛ с коэкспрессией миелоидных маркеров: — иммунологический фенотип, как при О-ОЛЛ или Т-ОЛЛ, с коэкспрессией одного или двух одновременно миелоидных маркеров (также на ≥ 20% | -лейкемических клеток); Таблица 1. Критерии иммунофенотипирования ОЛЛ . ОЛЛ-подтип Определение ОЛЛ из предшественников От 2 до 3 позитивных маркеров: кроме того, в большинстве случаев ТdТ+, НLА-DR+ СD19 и/или СD79а и/или СD22; —Пре-пре-В-ОЛЛ (про-В-ОЛЛ) Нет дополнительных маркеров —Общий ОЛЛ СD 10+, cylgM- —Пре-В-ОЛЛ СуlgМ+, СD10+/-, SlgМ- В-ОЛЛ Как в предшествующем, но дополнительно SlgМ+ (с каппа- или лямбда-цепочками), СD10+/-,ТdТ-/(+) Т-ОЛЛ цитопл./мембр. СDЗ+; преим. ТdТ+. НLА-DК-, СD34- Ранняя Т-ОЛЛ (про- или пре-Т) СD7+ (про-Т) СD2+ и/или СD5+ и/или СD8+ (пре-Т) Промежуточная (кортикальная) СD1а+, СD7+ Т-ОЛЛ Зрелая Т-ОЛЛ Мембранный СD3+, Сd1а- ОНЛ Не классифицируемая; независимо от НLА-DR, TdT- или СD34-реакции; СD45-позитивна, без доказательства наличия В-, Т- или миелоидных антигенов су: цитоплазматический; SlgМ: поверхностный иммуноглобулин IgM а: У 3% пациентов иммунологическое исследование не проведено; миелоидные маркеры (СD 13, СDЗЗ, СDw65) одновременно идентифицированы у 5% пациентов Таблица2. Иммунофенотипирование при ОМЛ . ОМЛ-подтип Определение Миелоидный -≥ 2 следующих маркеров позитивно; анти-МПО, СD 13, СDw65 и/или Сd117; - негативны: суСdЗ, суСD22, СD79а Ранний миелоидный (ФАБ М0) Маркеры миелоидные, но МПО негативна Эрнтроцитарный (ФАБ М7) Нет маркеров, кроме зрелых М6-форм: анти-гликофорин А+ Мегакарноцитарный (ФАБ М7) СD41+и/или СD>61 + (мембранные или цитоплазматические) • У 98% при всех ФАБ типах М0 –М7 ≥ 1 миелоидный маркер позитивен Цитогенетика и молекулярная генетика Цитогенетическое исследование для быстрого диагноза в большинстве случаев не применимо, но для дальнейшей терапии и прогностической оценки обязательно. При ОЛЛ особенно следует отметить позитивную на филадельфийскую хромосому ОЛЛ с 1(9;22)-транслокацией и её молекулярно-генетическим эквивалентом ВСК-АВЬ-рекомбинацией, быстрое определение которой сейчас доступно при помощи цепной полимеразной реакции (РСК.). При диагнозе ОМЛ цитогенетическая диагностика также важна: выявление транслокаций 1(8; 21) или 1(15; 17) или инверсии 16 имеет значение как благоприятный прогностический фактор, в то время как наличие моносомии 7 или комплексный кариотип скорее всего указывают на плохой прогноз. Возможно, молекулярная генетика в будущем будет иметь важное значение для контроля за ремиссией: реаранжировки Т-клеточного рецептора, которые индивидуально определяются во время диагноза, могут при помощи РСК-техники с соответствующими генетическими зондами определять субклиническую персистенцию или появление злокачественного клона.. Аппаратное исследование Сонография: живот, средостение (органомегалия, инфильтрация кишечника, поражение тимуса, лимфатических узлов). Рентген: грудная клетка в двух проекциях, скелет. ЭКГ, эхокардиография; ЭЭГ. КТ черепа, МРТ черепа: исключает церебральное кровотечение и бластные инфильтраты; КТ, МРТ грудной клетки и живота: инфильтрация органов, определение объёма. Скелетная сцинтиграфия и МРТ для исключения инфильтратов (остеолиз). ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА На современном этапе основным методом лечения острых лейкемий у детей является полихимиотерапия (ПХТ) (одновременное использование нескольких различных по механизму действия и точкам приложения к клеточному циклу химиопрепаратов). ПХТ предусматривает возможность воздействия на лейкозные клетки, находящихся в разных фазах митотического цикла, что обеспечивает наиболее полную эрадикацию опухолевой массы. Митотический цикл человека состоит из 4 фаз: - G1 — пресинтетическая или постмитотическая, во время которой происходят биохимические процессы, подготавливающие синтез ДНК; - S - синтетическая фаза, в течение которой происходит интенсивный синтез и удвоение количества ДНК; - G2 – постсинтетическая или премитотическая фаза, в которой происходит подготовка к митотическому делению; - М – митотическая фаза, характеризующаяся равномерным распределением наследственного материала между дочерними клетками. В клеточном цикле также выделяют период G0 – фазу временного покоя. Наибольшей скоростью митотического цикла обладают бластные клетки. Образовавшиеся дочерние клетки начинают вновь делиться или остаются в фазе временного покоя (G0). Знание митотического цикля деления клетки важно для понимания механизма противоопухолевого действия лекарственных препаратов. Противоопухолевые химиотерапевтические средства по механизму действия делят на следующие группы: 1) антиметаболиты; 2) алкилирующие соединения (противоопухолевые антибиотики, алкалоиды, ферментные препараты); 3) гормональные соединения. АНТИМЕТАБОЛИТЫ По своей химической структуре подобны витаминам, ко-ферментам или нормальным промежуточным продуктам метаболизма, но в то же время настолько отличаются от них, что, включаясь вместо них в процессы обмена, могут действовать как конкурентные их ингибиторы. Из препаратов этой группы при лечении ОЛЛ у детей используются метотрексат, 6-меркаптопурин, цитозар. Метотрексат является структурным аналогом и антагонистом фолиевой кислоты. Под влиянием метотрексата тормозится активность фермента фосфатредуктазы и нарушается превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту, участвующую в синтезе нуклеиновых кислот. В связи с антифолиевым эффектом препарат подавляет клеточный митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в том числе костного мозга), тормозит рост злокачественных новообразований. Метотрексат избирательно действует на фазу синтеза ДНК (S-период) клеточного цикла. 6-меркащопурин является антиметаболитом пуринов. По строению близок к адреналину и ксантину. Являясь структурным аналогом этих соединений,. 6-меркаптопурин активно вмешивается в пуриновый обмен и вызывает нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Действует на фазу синтеза ДНК (S -период) клеточного цикла. Цитозар (циторабин) является антагонистом пиримидина. Избирательно действует на фазу синтеза ДНК (S -период) клеточного цикла. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ Противоопухолевые антибиотики: Рубомицина гидрохлорид (даунорубомицин) относится к группе антагонистов антрациклинового ряда. Обладает антибактериальной и противоопухолевой активностью. Противоопухолевый эффект связан с блокированием матричной активности ДНК, что приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот (в фазе синтеза ДНК — S -период). Адриамицин (адриабластин, доксорубицин) относится к | группе антрациклинов. По структуре близок к рубомицину. Обладает выраженной противоопухолевой активностью и по спектру действия отличается от рубомицина. Алкалоиды: Винкристин (онковир) — алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый. Механизм противоопухолевого действия объясняют способностью препарата блокировать митоз клеток на стадии метафазы . Ферментные препараты: L-аспарагиназа — фермент, образующийся разными штаммами кишечной палочки. Доказано, что синтез аспарагина в лейкозных клетках нарушен в результате снижения активности аспарагинсинтетазы. Лейкозные клетки нуждаются в доставке с кровью готового аспарагина из тканей, а при введении L-аспарагиназы уровень аспарагина снижается за счет отщепления от него амидной группы. Происходит избирательное уничтожение и умирание биохимически дефектных клеток (фаза G1). Хлорэтиламины: Циклофосфан (циклофосфамид) относится к алкилирующим агентам, способным блокировать деятельность клетки на всех стадиях митотического цикла. Обладает избирательной противоопухолевой активностью. Не активен в крови, но при проникновении в опухолевые клетки быстро разлагается под влиянием содержащихся в них фосфатаз. Таким образом, препарат может рассматриваться как соединение с "транспортной"' функцией, доставляющее активное вещество в опухолевые клетки. ГОРМОНАЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Из гормональных соединений используются кортикостероиды: преднизолон (дексаметазон). Угнетая процессы пролиферации, кортикостероиды благоприятно влияют на процессы созревания клеточных элементов кроветворной системы при остром лейкозе. Они подавляют митоз преимущественно в родоначальных клетках лимфоредуктатной ткани. Все противоопухолевые препараты оказывают воздействие только на клетки, находящиеся в клеточном цикле; на покоящиеся клетки цйтостатики не воздействуют. Этим и обусловлены трудности лечения опухолевых заболеваний. Принципы полихимиотерапии Существует большое количество схем полихимиотерапии , которые состоят из комбинации цитостатических препаратов. Все современные схемы ПХТ включают в себя следующие фазы: индукционную, консолидирующую, реиндукционную, поддерживающую терапию. В Украине с 1992 года ПХТ проводится согласно программе BFM, с 1997 года – BFM-IC (Берлин, Франкфурт, Мюнстер, Интерконтиненталь), а с 2002 года – ALLIC (Острая лимфобластная лейкемия Интерконтиненталь). Программа ALLIC включает следующие фазы и химиопрепараты*: 1. Индукционная терапия: Преднизолон, винкристин (VCR), (протокол I) даунорубомицин (DNR)или адриобластин, аспаргиназа (L-ASP),метотрексат(МТ), циклофосфан (СР), цитозар (ARA-C), 6-меркаптопурин (МР). П. Консолидирующая терапия: МР, МТХ. (протоколы M, m M) III. Реиндукционная терапия : Дексаметазон (DEXA), L-ASP, (протоколы II,III, блоки HR1,HR2,HR3) доксорубомицин (DOX), VCR, ARA- C, СР, тиогуании (ТG). IV. Поддерживающая терапия : МР (или TG), МТХ. * Терминология химиопрепаратов различна для разных терапевтических программ. Перед началом ПХТ больному проводится определение группы риска. Критерии принадлежности пациентов к группе риска  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |