Шизофрения. Российское общество психиатров Клинические рекомендации Диагностика и лечение шизофрении

Терапевтически резистентная шизофрения
Терапевтически резистентная шизофрения диагностируется при отсутствии уменьшения выраженности психопатологической симптоматики и/или иных ключевых симптомов на фоне терапии двумя антипсихотиками различных химических классов (как минимум, один из антипсихотиков должен быть АВП) в рекомендуемых терапевтических дозировках на протяжении, как минимум, 6–8 недель каждым препаратом.
Первым шагом при указании на терапевтическую резистентность должен быть контроль приема терапии, в том числе при возможности путем определения концентрации лекарственных средств в плазме крови.
У пациентов с терапевтически резистентной шизофренией клозапин должен быть рассмотрен в качестве средства первой линии выбора (Категория доказательности B)
(рис.1). Целевая дозировка клозапина распределяется в диапазоне 100–900 мг/сут
(Категория доказательности B/C3). Пациенты, получающие терапию клозапином, требуют контроля гематологических и кардиологических побочных эффектов, а также изменений на ЭЭГ (снижение порога судорожной активности). Комбинирование клозапина с другим АВП (предпочтительно рисперидоном) может иметь преимущества в сравнении с монотерапией (Категория доказательности C).
В определенных случаях при отсутствии эффекта терапии могут быть использованы другие терапевтические альтернативы, такие как иные АВП, стратегии аугментации (антидепрессанты, нормотимики) с учетом ключевых симптомов, комбинированная терапия антипсихотиками с ЭСТ, а также применение ТМС. Однако доказательства эффективности данных стратегий ограничены.
Негативные симптомы
При терапии негативных симптомов шизофрении следует дифференцировать первичные и вторичные негативные симптомы. Невозможно сделать выводы об общем превосходстве АВП над АПП в отношении терапии вторичных негативных симптомов, однако некоторые АВП имеют преимущество в отношении терапии первичных негативных симптомов (Категория доказательности B). Имеются достаточные данные об эффективности амисульприда/оланзапина (Категория доказательности A) и некоторые данные об эффективности кветиапина/зипрасидона (Категория доказательности B) в терапии больных шизофренией с преимущественно негативной (первичной) симптоматикой.

АПП также эффективны в терапии вторичных негативных симптомов, за исключением связанных с ЭПС (Категория доказательности A), при этом нет достаточных данных об их эффективности у больных с преобладанием первичной негативной симптоматики (Категория доказательности F).
Имеются ограниченные и, в целом, противоречивые данные об эффективности некоторых антидепрессантов (преимущественно СИОЗС) при их комбинированном назначении с антипсихотиками (Категория доказательности D). Более убедительные результаты получены при применении миртазапина как в комбинации с АПП так и с АВП (Категория
доказательности B).
Терапия когнитивных симптомов
Наличие когнитивных нарушений является основной преградой для социальной и профессиональной реабилитации больных шизофренией. Когнитивный дефицит наиболее выражен у пациентов с отчетливой дефицитарной симптоматикой и при поздних дискинезиях. Антипсихотические препараты обладают небольшой либо умеренной эффективностью в отношении когнитивных нарушений (Категория доказательности B).
Результаты сравнения АПП и АВП являются противоречивыми. В некоторых исследованиях приводятся данные о превосходстве АВП, в то время как в других – об отсутствие отличий. Тем не менее, ни в одном из исследований не приводятся данные о преимуществе АПП, в связи с чем, может быть рекомендовано преимущественное назначение АВП с некоторыми ограничениями доказательных данных (Категория
доказательности C3). Имеются данные об эффективности некоторых ингибиторов холинэстеразы (донепезил и галантамин) при их присоединении к антипсихотику
(Категория доказательности C3).
Диагностика и терапия депрессивных симптомов, оценка риска суицида
Депрессивные симптомы могут встречаться на всех этапах шизофрении, а именно, в продромальной фазе, в структуре психоза и после наступления ремиссии, в виде резидуальных симптомов шизофрении.
Депрессивные симптомы необходимо дифференцировать от побочных эффектов антипсихотической терапии (в первую очередь от нейролептической дисфории, акинезии и акатизии) и первичных негативных симптомов шизофрении (рис.3). Однако первым диагностическим шагом в данном случае является выявление возможных проявлений психоза, которые могут обуславливать депрессию (рис.3). В этом случае единственным терапевтическим выбором должно быть усиление антипсихотической терапии. Ещё одним первостепенным диагностическим

шагом является определение суицидального риска. Оно включает в себя направленное клиническо-анамнестическое обследование с последующим выявлением и динамической оценкой факторов риска суицида (например, по Колумбийской шкале суицидального риска). При выявлении факторов риска суицидального поведения, особенно при сопряженности их с имеющейся психотической симптоматикой целесообразна замена антипсихотика на клозапин (Категория доказательности В).
Рис. 3. Алгоритм диагностики и терапии депрессии при шизофрении

Также необходимо выявить возможную связь депрессии с реактивными механизмами и дезадаптацией. В данном случае показано проведение психотерапии и реабилитационных мероприятий (рис.3). Показанием к коррекции терапии, в первую очередь, является длительность и тяжесть депрессивных симптомов (рис.3).
Преимущественно может быть рекомендован перевод на некоторые АВП, в большей степени обладающие эффективностью по отношению к депрессивной симптоматике
(рис.3) (Категория доказательности B/C3). Назначение антидепрессантов ограничивается преимущественно так называемыми постпсихотическими депрессиями при неэффективности других терапевтических мероприятий. Предпочтительно назначение
СИОЗС, а при их неэффективности – СИОЗСН и ТЦА (Категория доказательности
B/C3). При терапевтической рефрактерности депрессивной симптоматики необходимо проведение противорезистентных мероприятий (категория доказательности В/С3) (рис.3).
Терапия возбуждения и агрессии
Терапевтические подходы при возбуждении и агрессии должны быть дифференцированными. Проявления агрессии, а также состояния с высоким риском её развития требуют проведения ургентных терапевтических мероприятий. Они включают применение быстрой транквилизации (БТ), а при необходимости – фиксации или изоляции. Наряду с этим необходимо применение методик поведенческой терапии. В случае нетяжелых проявлений агрессии (вербальная агрессия и т.д.) и быстрым успокоением пациента проведение БТ может быть нецелесообразно. При проведении БТ необходимы навыки по оценке рисков, сопряженных с возможным достижением глубокой седации (развитие артериальной гипотонии и угнетения дыхания). Также желательно обеспечение техническими средствами, необходимыми для ургентной помощи при развитии побочных эффектов, в том числе возможность назначения флумазенила
(антагониста бензодиазепиновых рецепторов).
При нетяжелом возбуждении и комплаентности пациента пероральные формы лекарственных средств с седативным компонентом действия могут быть более предпочтительны. В начале терапии препараты должны быть назначены в наиболее низких эффективных дозировках, которые в случае необходимости, могут быть постепенно повышены. Более тяжелые формы возбуждения требуют применения парентеральной терапии (рис.4). При купировании возбуждения желательно, чтобы терапевтический эффект был достигнут на уровне успокоения или легкой седации. При необходимости допускается достижение глубокой седации или даже анестезии.
Применение для контроля возбуждения быстрой транквилизации (БТ) рассматривается

как средство последней линии. Однако при крайне тяжелом возбуждении, сопряженным с рисками агрессии, её следует применять незамедлительно.
Бензодиазепины (лоразепам) и АПП демонстрируют сравнимую эффективность в терапии возбуждения и агрессии (Категория доказательности C). Назначение диазепама и других бензодиазепинов (кроме лоразепама), а также низкопотентных антипсихотиков
(хлорпромазин, левомепромазин и хлорпротиксен) для терапии возбуждения рекомендуется с осторожностью в связи с худшей переносимостью и более длительным периодом полувыведения (Категория доказательности C). Парентеральные формы АВП не уступают в эффективности внутримышечной форме галоперидола (Категория
доказательности A), но вызывают меньшее число неврологических побочных эффектов
(Категория доказательности A). Комбинированное назначение лоразепама и антипсихотика может быть рекомендовано у пациентов с выраженным возбуждением и агрессией (Категория доказательности C). При этом необходимо учитывать повышенный риск развития побочных эффектов.
Рис. 4. Алгоритм терапии некупирующегося психотического возбуждения и агрессивности
АВП с седативным компонентом действия: оланзапин 10-20 мг/сут, кветиапин 400-
800 мг/сут, клозапин 200-600 мг/сут. В случае сложностей с приемом таблеток применение пероральных форм АВП с быстрой абсорбцией: рисперидон в каплях 4-8 мг/сут, лингвальные таблетки оланзапина 10-20 мг/сут и др. назначение инъекционных форм АВП: оланзапин 10-30 мг/сут, зипразидон 80-160 мг/сут применение инъекционных форм традиционных нейролептиков: галоперидол
10-40 мг/сут, клопиксол-акуфаз 50-200 мг однократно в 1-3 дня; при необходимости совместно с антихолинергическими препаратами: акинетон 3-12 мг/сут, циклодол 3-12 мг/сут дополнительное назначение малых доз традиционных нейролептиков-седатиков
(низкопотентных нейролептиков): хлорпромазин 50-200 мг/сут, левомепромазин 50-150 мг/сут, хлорпротиксен 30-150 мг/сут
«быстрая транквилизация (нейролептизация)»: галоперидол 5-10 мг или галоперидол 5-10 мг + лоразепам 2 мг парентерально каждые 30-120 минут до прекращения возбуждения
Электросудорожная терапия (ЭСТ)
Барбитуратный наркоз или дроперидол в/м до 40-60 мг/сут
В связи с риском развития дыхательной недостаточности необходимо избегать комбинированного назначения внутримышечной формы бензодиазепинов с клозапином,.
Ввиду риска развития внезапной смерти следует избегать комбинированного назначения внутримышечной формы оланзапина и бензодиазепинов.

Фиксация и изоляция могут применяться только в кризисных ситуациях.
Необходимость их назначения должна быть тщательно документирована и объяснена пациенту.
Терапия кататонических симптомов
Применение АПП может сопровождаться утяжелением кататонической симптоматики, а также развитием ЗНС. Для лечения кататонических симптомов предпочтительно применение АВП с благоприятным профилем неврологической переносимости, а также сульпирида (Категория доказательности C). Препаратами выбора являются также бензодиазепины
(диазепам, лоразепам)
(Категория
доказательности C). Вместе с тем, доказательных исследований в этом отношении не проводилось. При наличии кататонических симптомов и недостаточного эффекта терапии, а также при необходимости быстрой редукции симптомов (например, злокачественной кататонии) необходимо рассмотрение возможности более раннего применения ЭСТ
(Категория доказательности C).
Длительная (противорецидивная) терапия
Антипсихотики являются эффективными препаратами для профилактики рецидивов (категория доказательности А). При этом вероятность развития рецидива по сравнению с плацебо сокращается в несколько раз. АПП и АВП не отличаются между собой по степени редукции симптоматики при длительной терапии (категория
доказательности А). Имеется ряд данных в пользу отдельных АВП по показателям частоты прекращения терапии и профилактике рецидивов (категория доказательности
В). Снижение риска развития неврологических побочных эффектов (в частности поздней дискинезии) является преимуществом АВП (рис.3)(категория доказательности С3). При длительной терапии, когда вторичная негативная симптоматика становится менее выраженной, некоторые АВП обладают рядом преимуществ в отношении коррекции негативной симптоматики (рис.3) (категория доказательности С3).
При длительной терапии поздняя дискинезия и метаболические побочные эффекты оказывают наибольшее влияние на состояние здоровья пациента. Необходим непрерывный мониторинг, раннее выявление и лечение этих побочных эффектов
(категория доказательности С3).
При проведении длительной противорецидивной терапии необходимо использовать тот антипсихотический препарат, который обладал наилучшим эффектом и переносимостью у данного пациента в ходе купирования эпизода обострения и в процессе

стабилизации состояния, т.е. на первых этапах терапии. Подбор антипсихотического препарата у каждого пациента необходимо проводить индивидуально с учетом предшествующего применения определенных групп препаратов и профиля побочных эффектов.
Длительность терапии
В случае прекращения терапии в течение 1-2 лет после острого психоза наблюдается высокий риск рецидива. У пациентов с первым эпизодом рекомендуется непрерывная антипсихотическая терапия в течение, по крайней мере, одного года
(категория доказательности С). У пациентов с несколькими эпизодами следует решить вопрос о поддерживающей терапии на протяжении 2-5 лет (при сохраняющейся симптоматике и частых рецидивах – пожизненная терапия) (категория доказательности
С). Прежде всего, многолетняя терапия показана при непрерывном течении шизофрении, при злокачественных и раноначавшихся формах. При приступообразном течении длительность противорецидивной терапии определяется принципом разумной достаточности. Тем не менее, длительность лечения необходимо определять индивидуально с учетом мотивации пациента, психосоциальной ситуации и некоторых других факторов. У пациентов с попытками суицида или грубым агрессивным поведением и частыми рецидивами также рекомендуется продолжение антипсихотической терапии на протяжении неопределенно долгого срока.
Во всех случаях для профилактики рецидива рекомендуется непрерывная антипсихотическая терапия (категория доказательности A). Стратегии прерывистой терапии могут подходить только пациентам с шизофренией, которые отказываются от непрерывного поддерживающего режима, или имеются противопоказания к непрерывной поддерживающей терапии.
При проведении длительной противорецидивной терапии у больных с низкой комплаентностью рекомендуются антипсихотические препараты пролонгированного
действия, которые имеют ряд преимуществ:
-
Обеспечивают максимальную непрерывность терапевтического воздействия и надежный контроль за приемом антипсихотика, что снижает необходимость контролировать врачом соблюдение режима терапии;
-
Более стабильная и низкая концентрация нейролептика в крови (уменьшение риска развития «пиковых» побочных эффектов);
-
Более безопасное достижение принципа минимальной эффективной дозы
(поэтапное снижение);

-
Более удобный для больных лекарственный режим, что имеет важное психотерапевтическое значение, поскольку сглаживает ощущение привязанности к лекарственным средствам;
-
Избегание проблем с абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и эффектов, связанных с метаболизмом при первом прохождении через печень (более предсказуемый метаболизм и редкие лекарственные взаимодействия);
-
Уменьшение риска случайной или преднамеренной передозировки.
К недостаткам антипсихотических препаратов длительного действия следует отнести уменьшение гибкости терапии, длительный период подбора оптимальной дозы, длительный период выведения препарата из организма в случае развития побочных эффектов, местные реакции в области инъекции.
В настоящее время имеются достаточные данные в поддержку использования антипсихотических препаратов-депо первого поколения для профилактики рецидивов шизофрении (категория доказательности A), тем не менее, невозможно выявить достоверных различий в эффективности между пероральными препаратами и лекарственными формами-депо (категория доказательности A). Имеется достаточный объем данных в поддержку использования инъекционной формы рисперидона и палиперидона длительного действия для лечения шизофрении
(категория
доказательности A). Существует также ряд данных в поддержку превосходства клинической эффективности лекарственной формы-депо в сравнении с пероральным препаратом (категория доказательности C).
Качество жизни
Антипсихотики улучшают качество жизни пациентов с шизофренией, однако нет доказательств в поддержку какого-либо конкретного препарата или группы (Категория
доказательств A). Существуют некоторые доказательства того, что на фоне приёма отдельных АВП улучшаются показатели субъективного самочувствия (Категория
доказательств B). Кроме того, значимым фактором является наличие побочных эффектов, а их снижение и контроль важны для улучшения качества жизни пациентов
(Категория доказательств C).

Побочные эффекты антипсихотической фармакотерапии
Экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПС)
ЭПС наиболее часто развиваются при применении АВП, у некоторых АВП могут также отмечаться дозозависимые ЭПС (табл. 3). К ЭПС относятся острая дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия. Добавление антихолинергического препарата, снижение дозы типичного антипсихотика или перевод на лечение АВП (в настоящее время предпочтение отдаётся такой замене) составляют возможности выбора при возникновении нежелательных эффектов. Риск развития ЭПС выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. ЭПС легко распознаются, однако, их возникновение весьма трудно предвидеть, так как оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента.
Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных антихолинергических средств, так называемых корректоров нейролептической терапии (см. табл. 2). Назначение этих препаратов для профилактики экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, так как они развиваются не у каждого больного. Кроме того, антипаркинсонические препараты могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения.
Таблица 2. Купирование побочных явлений нейролептической терапии
Нежелательное явление
Рекомендуемая терапия
Острая дистония
5-10 мг биперидена или дифенилгидрамин 50-75 мг
Псевдопаркинсонизм
(акинето-ригидный симптомокомплекс)
Тригексифенидил 2-12 мг, бипериден 5-10 мг
Акатизия
Пропранолол 10-20 мг, бипериден 5-10 мг
ЗНС
Отмена нейролептика. Детоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия, мышечные релаксанты (дантролен), непрямые агонисты дофамина
Поздняя дискинезия
По возможности прекращение приема нейролептика.
Витаминотерапия С, Е. Продолжение лечения атипичным антипсихотиком.

Таблица 3 Частота развития побочных эффектов при применении АВП и галоперидола
Препараты
Побочные эффекты
Гало пери дол
Амисуль прид
Арип ипраз ол
Клоз апин
Оланз апин
Риспе ридон
/палип еридо н
Квети апин
Зипра зидон
Серти ндол
Азена пин
Акатизия/ паркинсонизм а
+++
+
+
0
+
++
0
+
(+)
+
Поздняя дискинезия
+++
(+)
(+)
0
(+)
+
0
(+)
(+)
(+)
Судорожный синдром а
(+)
0 0
++
0 0
0
(+)
(+)
0
Удлинение интервала QT
а
+
+
(+)
(+)
(+)
+
+
+(+)
++
(+)
Нарушения обмена глюкозы
(+)
(+)
+
+++
+++
++
++
0
+
(+)
Нарушения липидного обмена
(+)
(+)
+
+++
+++
++
++
0
+
+
Запоры
+
++
++
+++
++
++
+
++
+
+
Гипотензия
++
0
(+)
+++
++
+
++
+
+
++
Агранулоцитоз
0 0
0
+
0 0
0 0
0 0
Увеличение веса *
+
+
(+)
+++
+++
++
++
0
+
+
Гиперпролакти немия
+++
+++
0 0
(+)
++
0
(+)
(+)
(+)
Галакторея
++
++
(+)
0 0
++
0 0
0 0
Дисменорея
++
++
(+)
0 0
++
(+)
0 0
0
Седация
++
(+)
+
+++
++
+
+++
+
(+)
++
ЗНС
+
(+)
?
(+)
(+)
(+)
?
(+)
(+)
?
Холинолитичес кие а
(+)
0
(+)
+++
++
(+)
+
(+)
(+)
(+)
Сексуальные нарушения
+
+
+
++
+
+
(+)
(+)
+
+
Повышение трансаминаз
+
+
0
++
++
+
+
+
+
+
Примечание:
++++ сильное (максимально выраженное) действие;
+++ выраженное;
++ умеренное;
+ слабое;
- отсутствует.

перейти в каталог файлов