Методичка по гормонам. Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов медицинских вузов Москва 2007 Гормоны сигнальные молекулы
 Скачать 1.02 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
6. Гормоны поджелудочной железы, надпочечников В поджелудочной железе выделяют ацинарную (экзокринную) и инкреторную ткани. Вторая представлена совокупностью островков Лангерганса (около 1 миллиона). Они составляют только 2 – 3% массы железы. При этом объем крови, доставляемый к ним, в 5 – 10 раз превышает кровоснабжение экзокринной ткани. Гормоны, вырабатываемые в эндокринном отделе (см. табл. 6.1), через панкреатическую вену и v.portae попадают в печень, где проявляются многие их эффекты. Поступая затем в печеночную вену, они оказываются в большом круге кровообращения и добавляются в другие ткани-мишени. Островки Лангерганса содержат четыре типа клеток, каждый из которых вырабатывает свои гормоны. Клетки А-типа (α-клетки) секретируют глюкагон, В-типа (β-клетки) выделяют инсулин, D-типа (δ-клетки) синтезируют панкреатический соматостатин, F (ƒ)-клетки нарабатывают панкреатический полипептид. Инсулин синтезируется на рибосомах ШЭР β-клеток в виде препроинсулина (104 АМК остатка, Mr 11,5 кДа), который содержит сигнальный пептид (20 аминоацилов). Этот пептид направляет полипептидную цепь внутрь эндоплазматического ретикулума, где после его отщепления и замыкания трех дисульфидных матинов образуется проинсулин с 84 аминокислотными остатками в своем составе (рис. 6.1). Рис. 6.1. Схема строения молекулы препроинсулина, проинсулина, инсулина. Показано последовательное превращение предшественников в инсулин (имеет две межпочечные –S-S-связи и одну внутри А-цепи). Цифрами в кружочках показаны количества АМК остатков в фрагментах полипептидной цепи. Последний поступает в комплекс Гольджи и депонируется в клеточных везикулах – β-гранулах. В этих гранулах от проинсулина отщепляется С-полипептид (33 АМК остатка) и образуется зрелый инсулин. Молекула инсулина состоит из 51 аминоацила, образующих две полипептидные цепи (А-цепь из 21 аминокислотного остатка и В-цепь с 30-ю остатками), соединенных двумя полипептидными связями. Кроме того, в А-цепи есть еще один внутрицепочечный дисульфидный мостик (рис. 6.1). В гранулах инсулин сохраняется в форме мономеров, димеров, гексамеров. Гексамерная структура его стабилизируется двумя ионами цинка (рис. 6.2.), которые связываются с остатками гистидина (№ 10) β-цепей. Здесь же аккумулируется и С-полипептид. Рис. 6.2. Условная схема гексамера зрелого инсулина с двумя ионами цинка. Таблица 6.1. Гормоны, вырабатываемые клетками островков Лангерганса поджелудочной железы
Выделение инсулина и С-полипептидов из гранул осуществляется методом экзоцитоза. Скорость секреции зависит от глюкозо-сенсорной функции β-клеток островков Лангерганса. Поступая из крови в эти клетки с участием Глют-2, глюкоза фосфорилируется глюкокиназой в глюкозо-6-фосфат. Повышение ее концентрации и катаболизм приводит к стимуляции биосинтеза АТФ. В результате АТФ-зависимых К+-каналы закрываются, потенциалзависимые Са 2+-каналы открываются. К+ и Са2+ инициируют слияние β-гранул с плазматическими мембранами и выделение инсулина во внеклеточный матрикс (рис. 6.3). Рис. 6.3. Схема стимуляции глюкозой секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. И – инсулин, ВКМ – внеклеточный матрикс. Выработку инсулина стимулирует адреналин через β2-рецепторы. В высоких концентрациях такими же эффектами обладают глюкокортикоиды, эстрогены, соматотропин. Через α2-рецепторы адреналин подавляет секрецию инсулина (см. рис. 6.4). В крови олигомеры инсулина распадаются. Период его полусуществования в ней (Т1/2) составляет 6 – 10 минут, однако продолжительность действия в тканях-мишенях может быть значительно больше. Т1/2 С-полипептида равняется 30 – 40 минутам. Катаболизм инсулина происходит в печени и частично в почках после восстановления в нем остатков цистеина. Это происходит под действием фермента инсулинпротеиназы (инсулиназы). В кровеносном русле инсулин циркулирует в свободном или связанном с белками состоянии. Во втором случае он выявляется в β-глобулиновой фракции плазмы. Свободный инсулин влияет на метаболизм всех инсулинчувствительных тканей, а связанный только на жировую. К инсулинзависимым тканям относят печень, скелетные мышцы, соединительную ткань, включая жировую. Не зависят от инсулина метаболические процессы в нервной ткани, эритроцитах. Рецепторы инсулина в клетках-мишенях обладают аутотирозинкиназной активностью (рис. 4.1, 4.12). После взаимодействия с гормоном он инициирует передачу сигналов по Ras-пути, подробно рассмотренному в главе 4 (стр. ). Вместе с тем, существует предположение о множественности механизмов действия инсулина с учетом того, что он регулирует разные, порой не связанные друг с другом, процессы. Общая оценка эффектов инсулина может быть краткой: он усиливает анаболизм и угнетает катаболизм (см. табл. 6.2). Инсулин – главный регулятор гомеостаза глюкозы. Он также играет важную роль в регуляции обмена липидов и белков. Таблица 6.2. Основные эффекты инсулина в тканях-мишенях
Более подробное обсуждение эффектов инсулина стоит начать с его участия в регуляции углеводного обмена. В фокусе регуляции этого обмена находится содержание глюкозы в плазме крови. В норме оно составляет 3,3 – 5,5 ммоль/л. Величина менее 3,3 ммоль/л оценивается как гипоглюкоземия, а превышающая 5,5 ммоль/л свидетельствует о гиперглюкоземии. Почечный порог глюкозы в крови составляет 8 – 10 ммоль/л, при превышении которого она может обнаруживаться в моче (глюкозурия). Поддержание глюкозы в крови на нормальном уровне зависит от соотношения процессов ее поступления и удаления. В случае гипоглюкоземии многие гормоны-регуляторы углеводного обмена (адреналин, глюкагон, кортизол, йодтиронины и др.) стимулируют первые и тормозят вторые (рис. 6.4). В этом состоит их гипергликемизирующее действие. Содержание глюкозы в клетках тканей и органов значительно ниже, чем в плазме крови. Следовательно, удаление ее в них идет диффузией в направлении падения градиента концентрации. Оно осуществляется с участием белков-переносчиков и называется облегченной диффузией. В клетках печени и головного мозга скорость этого транспорта регулируется уровнем глюкозы в крови (рис. 6.4). В мышцах и жировой ткани облегченная диффузия глюкозы ускоряется инсулином (рис. 6.4). Гормон осуществляет свой контроль путем включения «в работу» специальных белков-переносчиков. Их еще называют глюкозные транспортеры (Глют). В различных тканях и органах обнаружено пять видов глюкозных транспортеров (табл. 6.3). Все они имеют сходное строение и получают номера (1 – 5) по мере их открытия. В каждом из них выделяют по несколько доменов. Эти белки способны располагаться в мембранах, пересекая их несколько раз. Инсулинзависимыми являются лишь Глют-4, обнаруженные в адипоцитах, миоцитах и кардиомиоцитах (см. табл. 4.4, 6.3). В отсутствие инсулина они находятся в специальных гранулах (рис. 4.13). При поступлении сигнала гормона последние перемещаются к плазматическим мембранам и сливаются с ними. При этом происходит встраивание белков-транспортеров в мембраны. Далее экстрацеллюлярные домены Глют-4 связывают глюкозу. Последующие их конформационные изменения обеспечивают перемещение глюкозы к их интрацеллюлярным доменам, а затем и ее освобождение внутрь клеток. В случае прекращения передачи инсулинового сигнала Глют-4 возврвщаются в гранулы цитоплпзмы и поступление глюкозы в клетки-мишени приостанавливается. Таблица 6.3. Эффекты инсулина на транспортные системы глюкозы (Глют) в клетках различных тканей
Хотя инсулин напрямую не влияет на диффузию глюкозы в клетки печени, он делает это опосредованно. Реализуя свои сигналы в гепатоцитах, гормон активирует гексокиназу и способствует ингибированию глюкозо-6-фосфатазы (рис. 6.5). Количество свободной глюкозы в печени снижается, диффузия ее сюда из крови ускоряется. Следует отметить, что инсулин стимулирует все процессы утилизации глюкозы в клетках тканей (рис. 6.4), влияя на их ферменты (рис. 6.5): а) Активирует гликонеогенез в печени, почках, мышцах. б) Активирует дихотомический путь распада глюкозы до CO2 и H2O с извлечением энергии в различных тканях и органах. в) Активирует пентозофосфатный путь распада глюкозы с образованием НАДФ·Н + Н+, используемого для ряда синтезов, в том числе и жирных кислот, холестерола (многие ткани и органы). г) Активирует липогенез в жировой ткани, печени. д) Активирует протеиногенез в скелетных мышцах, сердце, печени. Напротив, инсулин подавляет процессы, способствующие образованию свободной глюкозы и ее поступлению в кровь (рис. 6.4, 6.5): а) Задерживает распад гликогена в печени, почках. б) Замедляет реакции глюконеогенеза в этих органах. В результате инсулин снижает уровень глюкозы в крови до нормальных величин (гипогликемизирующий эффект). Рис. 6.4. Процессы, обеспечивающие поступление глюкозы в кровь (слева). Процессы, способствующие ее удалению из крови и последующему использованию в тканях (справа). + Активизирующее влияние гормонов − Тормозящее действие гормонов Внутриклеточные эффекты инсулина, стимулирующие утилизацию глюкозы, реализуются по Ras-пути (рис. 4.12) и проявляются изменениями активности различных доменов. Его сигналы могут привести к их активированию или ингибированию, а через факторы транскрипции индуцировать или репрессировать биосинтез многих мРНК и ферментов (рис. 6.5). Рис. 6.5. Способы регуляции инсулином активности ферментов углеводного и липидного обменов. Относительно липидного обмена следует отметить, что эффекты инсулина здесь в большинстве своем противоположны действиям других гормонов-регуляторов. Стимулируемое инсулином поглощение глюкозы адипоцитами (рис. 4.13) способствует превращению ее в ТАГ. При этом он ускоряет и биосинтез жирных кислот – субстратов липогенеза и обеспечивает за счет индукции синтеза ферментов гликолиза образование ДАФ, превращающегося в глицерол-3-фосфат (рис. 6.5). Повышение скорости биосинтеза жирных кислот достигается стимуляцией «работы» цитратного челночного механизма, транспортирующего ацетил-КоА из матрикса митохондрий в цитозоль. Он активирует и ферменты – участники этого механизма цитратсинтазу и малатдегидрогеназу, декарбоксилирующую «малик-фермент». Кроме того, инсулин индуцирует биосинтез пальмитатсинтазы I и способствует активированию ацетил-КоА-карбоксилазы (рис. 6.5), нарабатывающей малонилы-КоА. Дефосфорилированная форма этого фермента активна. Инсулин способствует количественному преобладанию этой формы двумя путями. С одной стороны он активирует фосфодиэстеразу, снижая уровень 3', 5' цАМФ (рис. 4.12), с другой стороны стимулирует функцию протеинфосфатазы (рис. 6.5). Повышая уровень малонилов-КоА – аллостерических ингибиторов ацилкарнитин-трансферазы I, инсулин подавляет β-окисление жирных кислот. Он также замедляет распад триацилглицеролов (липолиз) в адипоцитах и др. клетках за счет репрессии синтеза тканевой липазы или ускоряя ее дефосфорилирование (механизм здесь тот же, что и выше рассмотренный для ацетил-КоА-карбоксилазы, хотя результат противоположный – дефосфорилированная липаза неактивна). Снижение скорости биосинтеза кетоновых тел (кетогенеза) в гепатоцитах, как один из эффектов инсулина, наблюдается в связи с дефицитом ацетилов-КоА – субстратов этого процесса. Гормон достигает этой цели, замедляя β-окисление жирных кислот (см. выше), ускоряя реакции цитратного цикла (рис. 6.5), усиливая биосинтез жирных кислот (см. выше). Активирнуя ГМГ-КоА-редуктазу, инсулин в стероидогенных тканях усиливает биосинтез холестерола – субстрата гормонов, желчных кислот, витамина D3. Инсулин оказывает анаболическое действие, влияя на белковый обмен. В мышцах он стимулирует поступление в клетки нейтральных аминокислот – субстратов биосинтеза белков и этим активируют протеиногенез (рис. 6.3, 6.4). Кроме того, инсулин стимулирует сборку рибосом и их участие в трансляции. Долговременные его эффекты связаны с усилением синтеза ДНК, РНК и митотической активности клеток инсулинзависимых тканей. При недостаточности инсулина в организме или при отсутствии ответов на его сигналы в тканях-мишенях возникает сахарный диабет. Примерно у 10% больных развивается инсулинозависимый диабет I типа. У 90% болеющих развивается инсулиннезависимы диабет II типа. По заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения (1981) сахарный диабет – синдром хронической гиперглюкоземии, развивающейся вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляющейся
и развитием характерных осложнений (острых и хронических). Инсулин играет важную роль и как гормон, и как медикаментозное средство, поскольку ≈5% людей болеют сахарным диабетом и ≈5% к нему предрасположены. Причинами инсулинзависимого диабета могут быть:
У больного инсулиннезависимым сахарным диабетом синтез этого гормона не нарушен, но ткани-мишени не реагируют ни на свой, ни на введенный извне в виде инъекций инсулин. В основе развития этого диабета лежат:
Лечение больных со второй формой диабета инсулином оказывается малоэффективным. Ранние симптомы заболевания связаны с дефицитом функции инсулина.
Поздние осложнения сахарного диабета связаны в основном с повышением уровня глюкозы в крови и неферментативным гликозилированием белков. Гликозилируются белки плазмы крови (липопротеины, гемоглобин и др.), внеклеточного матрикса стенок сосудов (коллаген, эластин и др.), базадьных мембран (коллаген и др.). Белки становятся функционально неполноценными. Базальные мембраны утолщаются, эластичность артерий утрачивается. В почках, сетчатке глаза это проявляется нефро- и ретинопатией. При поражении периферических сосудов конечностей возникают трофические язвы, трудно поддающиеся лечению. Этому же способствует лизилирование гемоглобина, сопровождаемое гипоксией. Взаимодействие с глюкозой липопротеинов (ЛНП), богатых холестеролом, затрудняет их метаболизм в эндотелтоцитах и может инициировать развитие атеросклероза или отягощать его течение, если он до этого уже был. Причиной поздних осложнений сахарного диабета является повышение скорости превращения глюкозы в условиях ее избытка в сорбитол (рис. 6.6). Рис. 6.6. Реакция превращения глюкозы в сорбитол. Сорбитол плохо проходит через плазматические мембраны и накапливается в клетках (шванновские в нервной ткани, эритроциты, семенники, сетчатка, хрусталик и т. д.). Наблюдается осмотическое набухание клеток. В результате появляются диабетический полиневрит, катаракта хрусталиков с ухудшением зрения. Неспецифическими проявлениями сахарного диабета являются кожный зуд, ослабление регенерации, из-за чего часто возникают дерматиты, гнойные осложнения ран, фурункулы, карбункулы, гингивиты, стоматиты, пародонтиты. При длительном безуспешном лечении воспалительных заболеваний полости рта стоматолог может предположить существование сахарного диабета, который порой развивается исподволь.  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |