#2 4 05 2010 Зачем доказательная медицина практикующим врачам От кок к згт технология перехода Всели
 Скачать 7.66 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
 С этим файлом связано 48 файл(ов). Среди них: vi_prioritet_2017.pdf, vk_gettoken, vk_gettoken, vk_gettoken, Bulletin_of_RSMU_1_2017.pdf, Vestnik_RGMU_1_2017.pdf, Shm_progr_2012_final.pdf, Prezentatsia_o_TsIOP.ppt, info.pdf?extra=0zQeYK44k-MrLMKuDrHO4VBTIL5xMKNzrqwf0l-KBKgLSZulI и ещё 38 файл(а). Показать все связанные файлыДаты и факты году ципротерона ацетата выявляется антиандрогенный эффект год впервые применяется календарная упаковка год синтезируется норгестрел. 1970 год синтезируется левоноргестрел. 1970 е годы первая мини-пили, первая таблетка с дозой 30 мкг этинилэстра- диола и 150 мкг левоноргестрела; первый контрацептив с лечебным эффектом против акне первые многофазные КОК с левоноргестрелом. 1980 е годы появление гестодена. 1990 е годы появление внутриматочной рилизинг-системы с левонорге- стрелом. 1995 год появление диеногеста. 2000 год появление дроспиренона, гестагена с антиминералокортикоидной активностью. Контрацепция и демография Менархе 1-й ребёнок 1-й ребёнок 2-й ребёнок 3-й ребёнок Контрацепция 12 15 22 28 28 51 год год Контрацепция Контрацепция 12 15 Менархе 1-й ребёнок 2-й ребёнок 3-й ребёнок Контрацепция 12 15 22 28 51 год Менархе Стремимся в России г. В настоящее время в Европе В области стимулирования рождаемости и укрепления семьи определены следующие приоритеты: • формирование системы общественных и личностных ценностей, ориентированных на семью с двумя детьми и более Концепция демографического развития Российской Федерации на период дог 81 {Backup} Кормик выделяет на исследования $50 тыс. Препарат был разработан в Пуэрто-Рико. В 1956 г. на Гаити начались его клинические исследования Пинкус проводил их в сотрудничестве с Джоном Роком, авторитетным специалистом в области репродуктивной медицины. И вот наступил 1960 год. В мае Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало компании «Серл» (Searl&Company) разрешение на продажу первого в мире комбинированного гормонального контрацептива «Эновид». Он содержал 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела. Примечательно, что использовать его контрацептивные свойства женщины начали ещё раньше. В 1959 гуже полмиллиона американских женщин принимали «Эновид», поскольку поступил он в продажу в м, когда был разрешён FDA для лечения менструальных расстройств. Американки, узнав о его контрацептивных свойствах, предпочли принимать его на полулегальной основе. И всё же официально комбинированные гормональные контрацептивы начали применять ровно лет назад, в м. Первой в Европе была компания Shering AG, которая 1 июня 1961 г. представила препарат «Ановлар», содержащий 50 мкг этинил эстрадиола и 4 мг норэтистерона ацетата. Безусловно, дозировки гормонов были по современным меркам невероятно высокие. И если доза этинилэстрадиола в «Ановларе» вполне приемлема, то местранол «Эновида» превышал дозировки сегодняшнего дня в 3 раза, а норэти- стерон в «Ановларе» — почтив раз. Общество очень неоднозначно отнеслось к контрацептивной таблетке, пробуя на прочность морально-этическую составляющую метода. В западном мире половые отношения признавались только в браке и лишь с целью продолжения рода. Многие практически сразу ополчились против контрацептивных таблеток, утверждая, что они могут подорвать моральные устои и нравственность. Например, в Германии рецепт на гормональный контрацептив могли получить лишь замужние женщины, уже имеющие хотя бы одного ребёнка, и только с согласия мужа. Последний должен был обязательно присутствовать на приёме у врача вместе с женой, иначе рецепт не выписывался. Вопреки оппозиции огромное число женщин приходили к своему врачу за рецептом на гормональный контрацептив. Это показало, как страстно они ждали способа, который позволит им самим решать, хотят ли они иметь детей и когда. Развивая успех Как любое изобретение, залет метод гормональной контрацепции претерпел серьёзное развитие. Гормональная контрацепция идёт по пути снижения доз гормонов, создания более совершенных гестагенов. Изменяются и схемы прима укорачивается перерыв в приёме таблеток, за счёт чего минимизируются происходящие входе менструального цикла гормональные колебания. За два последних десятилетия мы наблюдаем, как постепенно трансформируются цели разработки новых КОК — теперь это уже не только предотвращение нежелательной беременности. Сегодня во вновь разрабатываемых гормональных контрацептивах особую ценность представляют дополнительные лечебные свойства. Применение современных КОК обладает рядом некон- трацептивных благотворных влияний в целом. Поданным многолетних эпидемиологических исследований, регулярный и длительный (не менее 2 лет) приём КОК ведёт к значительному снижению числа гинекологических и некоторых других заболеваний, в частности сокращается относительный риск рака эндометрия (в среднем на 60%), рака яичников в среднем на 40%), кистозных образований яичников, эктопической беременности, фибромиомы матки, эндометриоза, дисменореи, предменструального синдрома, дисфункцио- нальных маточных кровотечений, острых воспалительных гинекологических заболеваний, фиброзно-кистоз ных масто- патий, железодефицитных анемий, ревматоидного артрита, заболеваний щитовидной железы, пептической язвы желудка, постменопаузального остеопороза. Но и это не всё. Например, кратковременный приём КОК в течение 3 мес) повышает чувствительность рецепторов системы «гипоталамус–гипофиз–яичники», поэтому при отмене КОК происходит выброс гонадотропных гормонов и стимуляция овуляции. Этот механизм (rebound effect — эффект отмены) используют для лечения некоторых форм ановуляции. Что дальше? Трудно предсказать, что готовит нам дальнейшее развитие этой отрасли науки и медицины, однако блистательное настоящее позволяет надеяться на столь же яркое будущее гормональной контрацепции. Уже определились и наиболее интересные направления развития, перспективность которых сегодня очевидна и даже накоплены некоторые научные данные. Введение витамина B • 1 и фолиевой кислоты в состав контрацептивной таблетки. Это особенно важно для женщин, планирующих беременность после отмены КОК. Введение в состав контрацептива натурального эстрогена вместо этинилэстрадиола. Здесь основная сложность — биодоступность. Важно, чтобы сохранялся хороший контроль цикла. Разработка внутриматочных гормональных систем для нерожавших женщин (с меньшими дозами гормона, меньшего размера, со сроком действия 3 года). Принципиально новый метод гормональной контрацепции – мужской. Оглядываясь назад, можно сказать, что контрацептивная таблетка стала значимой вехой в развитии всего человечества. Она навсегда изменила представление в обществе о семье и роли в ней мужчины и женщины, впервые в истории задав реальную возможность равенства полови породив множество общественных движений в защиту прав женщины. Метод гормональной контрацепции открыл новые возможности для женщин, и, что ещё более важно, он дал им право на самоопределение. Маленькая контрацептивная таблетка помогла женщинам за последние 50 лет добиться больших успехов, в известной мере изменив облик современного делового мира. По нашу, советскую, сторону мирового устройства той поры происходили события, казалось бы несвязанные со столь интимными технологическими достижениями. И тем не менее их интересно вспомнить. При отце народов самому народу контрацепции вроде как не полагалось железный порядок должен был сопровождаться звонким детским смехом будущих строителей коммунизма. Тоталитарная машина требовала от своих граждан создавать крепкие ячейки общества. Нов году НС. Хрущёв произнёс речь, в которой были подвергнуты критике культ личности Сталина и сталинские репрессии, а во внешней политике был провозгла- шён курс на мирное сосуществование с капитализмом. Сейчас мы знаем эту веху в истории как оттепель. Что получила страна? Заметно ослабла цензура, прежде всего в литературе и кино. В Новом мире печатались Солженицин, Аста- фьев, Белла Ахмадулина, Роберт Рождественский, Андрей Вознесенский, Евгений Евтушенко. Именно в оттепель Рязанов подарил нам Карнавальную ночь, Марлен Хуциев Весну на Заречной улице, Георгий Данелия и Геннадий Шпаликов Я шагаю по Москве, Владимир Чеботарёв «Человека-амфибию», Элем Климов Добро пожаловать, или Посторонним вход воспрещён». Искусству теперь было разрешено воспевать не только человека труда, но и человека отдыха. В кинокомедии 1961 года Полосатый рейс впервые на советском экране была показана настоящая мужская попа Этим кадром и подвигом) фронтовик Евгений Леонов гордился всю жизнь. В м Кавказская пленница рекламировала отдых на южных курортах, а в Бриллиантовой руке го года советским гражданам продемонстрировали даже турецких проституток и их советских коллег «Цигель-цигель, ай-лю-лю!..» Но тона экране А вот в 1957 году произошло невероятное пятнадцать дней открытого железного занавеса Пятнадцать дней под девизом За мири дружбу впоследствии было добавлено слово «cолидарность») по «сексуально-отсталой» Москве разгуливали студенты и студентки всех мастей и цветов кожи 131 страна, 34 тысячи человек Как тогда пригодилась бы контрацептивная таблетка После VI Всемирного фестиваля молодёжи и студентов в московских роддомах стали в больших количествах появляться дети с самыми разными цветами кожи. Как нужна была эта таблетка… именно тогда Американки, узнав о контрацептивных свойствах «Эновда», предпочли принимать его на полулегальной основе, до его официальной регистрации в качестве КОК. ] [ Постепенно трансформируются цели разработки новых КОК — это уже не только предотвращение нежелательной беременности. Во вновь разрабатываемых КОК особенно ценны дополнительные лечебные свойства. Библиографию см. на стр. Рекламный плакат первого в Германии контрацептива — «Ановлара». На плакате (а он иллюстрирует консультацию женщины у врача попово- ду контрацепции) присутствуют два обязательных атрибута, без которых консультация стала бы невозможной, — мужи обручальное кольцо на пальце. Надпись на плакате Мы уже много слышали про АНОВЛАР. Что Вы можете он м сказать StatusPraesens / 83 {Backup} 82 / тов (не было ни федеральных законов, регламентирующих данные виды деятельности, ни специального лицензирующе- го органа, то, соответственно, не существовало никаких преград к тому, чтобы 1 октября 1957 г. препарат под названием Contergan появился на немецком фармацевтическом рынке. В апреле 1958 г. в Великобритании его выпустила также компания «Дистиллерс» под названием Distaval. Всего тали- домид поступил в продажу в 46 странах Европы, Азии, Африки и Южной Америки, где он выпускался под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата нив одной из этих стран не проводилось. Талидомид в кратчайшие сроки стал лидером продаж среди снотворных и седативных средств не только в Германии, но и во всём мире, ив народе приобрёл статус «чудо-лекарства» от бессонницы, кашля, простуды и головной боли. Было также установлено, что талидомид эффективен против утреннего недомогания, и тысячи беременных принимали этот препарат, чтобы облегчить симптомы токсикоза. На момент разработки препарата считалось, что плацента надёжно защищает плод от воздействия любого медицинского препарата. «Тьма накрыла ненавидимый прокуратором город» Ещё в конце 1956 г. в семье сотрудника компании «Грюнен- таль родилась девочка без ушей. Однако этому факту не придали особого значения — дети с врождёнными дефектами появлялись на свети раньше. Лишь впоследствии было установлено, что в инвалидности ребёнка оказался повинен всё тот же талидомид, который работник фирмы нелегально принёс с работы домой для своей беременной жены. В 1958–1959 гг. количество детей с врождёнными дефектами резко возросло. Однако никто не связывал их появление с применением беременными препарата на основе талидомида. Причины назывались самые разные, вплоть до испытаний ядерного оружия. Поскольку наибольшее количество детей с врождёнными дефектами появилось в Германии, именно там Немецкий исследовательский фонд DFG (Deut- sche Forschungsgemeinschaft 3 ) запустил масштабный проект, чтобы расследовать это дело. Безрезультатно. В сентябре 1959 г. Департамент здравоохранения МИДа Германии создал Рабочую группу по вопросам генетики, в частности в её юрисдикцию входило расследование причин появления врождённых пороков у детей и урона от радиации. Однако проку и от этой группы не было ровным счётом никакого. В 1961 г. эпидемия приобрела пугающий размах. Осенью того же года Видукинд Ленц, гамбургский педиатр и университетский преподаватель по генетике человека, начал собственное расследование, дабы подтвердить свои подозрения относительно того, что причиной тератогенного эффекта мог быть талидомид. 15 ноября 1961 гон сообщило вероятном тератогенном эффекте талидомида главе Исследовательского центра компании «Грюненталь» и продублировал свое сообщение наследующий день в письме членам правления компании ноября 1961 г. «Грюненталь» отозвала свой продукт с рынка, спустя 12 дней после получения первых сведений его небезопасности. В декабре препарат отозвала британская компания «Дистиллерс». Тогда же независимо от Ленца идентичные выводы были сделаны другим врачом, австралийским гинекологом Уильямом Мак-Брайдом. После этого препарат начали изымать из продаж в остальных странах. В Италии и Японии, тем не менее, талидомид продавался и спустя 9 мес после огласки. Тератогенный эффект талидомида был экспериментально подтверждён лишь 3 года спустя, в 1964 г, испытаниями, проведёнными на новозеландских белых кроликах. На обычных лабораторных животных эффект препарата не проявлялся. Только несколько лет спустя исследовательское сообщество пришло к выводу, что люди примерно враз чувствительнее грызунов к эффекту талидомида. Не в последнюю очередь талидомидовая трагедия подтолкнула медицинское сообщество к пониманию того, что субстанции, которые при стандартных испытаниях на животных выглядят почти безвредными, могут впоследствии оказывать разрушительное воздействие на человека. Ещё один пагубный эффект талидомида, периферический неврит, стал известен компании «Грюненталь» ещё в 1960 г. Как только факт подобного воздействия был подт верждён, компания перевела лекарство из безрецептурного в рецептурный отпуск (это произошло в 1961 г.). Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида порядка 40 000 человек получили периферический неврит, от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них около 5000, не погибнув в раннем возрасте, осталось инвалидами на всю жизнь. Слушается дело В 1968 г. против руководства компании «Грюненталь» было возбуждено уголовное дело, слушание которого проходило в г. Альсдорф-под-Ахеном (Германия) с 27 мая 1968 г. по 18 декабря 1970 г. Процесс стал самым долгими дорогим в правовой истории Германии на тот момент. В итоге суд постановил, что, учитывая всю систему производства и распространения лекарственных препаратов, подобное могло произойти с любой фармкомпанией, и первоочередной задачей является изменение существующей системы, а не сваливание вины за трагедию на нескольких человек. В тоже время было установлено, что работники фирмы адекватно протестировали седативное и гипнотическое лекарство в соответствии с норма- Т алидомид был разработан компанией «Грюненталь» в 1954 г. Изначально планировалось использовать его как противосудорожное средство, однако испытания на животных подобного эффекта у препарата не выявили. Неофициальные опыты на людях показали, что препарат обладает успокаивающими снотворным эффектами. В отличие от других снотворных того времени, он не вызывал привыкания и характеризовался хорошей пере- носимостью. Испытания на грызунах (обычная практика для тех времён) не выявили никаких побочных эффектов. А поскольку в середине х годов не существовало никаких нормативов для разработки, производства или продвижения на рынке медицинских препара- хищное лекарство История талидомидовой трагедии Автор: Михаил Борисович Тамаркин, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (Москва) Копирайтинг: Ирина Лебедева В январе 1961 г. президентом США стал Джон Ф. Кеннеди, в апреле впервые в истории человек покорил просторы космоса, а в августе был заложен первый камень в основание Берлинской стены. В конце того же года мир потрясла катастрофа невиданного масштаба — выяснилось, что тысячи людей стали жертвами лекарства на основе талидомида. Эта катастрофа вошла в историю как «талидомидовая трагедия. Её итог всем известен — почти 10 000 детей с врождёнными деформациями конечностей и другими дефектами, вызванными талидомидом. Спустя 50 лет в живых осталось около 3500 инвалидов (большинство из них, 2700 человек, живёт в Германии, которым пришлось столкнуться с дополнительными проблемами, связанными со смертью ухаживавших за ними родителей. В связи с этим британский Фонд помощи жертвам талидомида 1 требует от компании «Грюненталь» 2 , разработавшей лекарство, дополнительных выплат в размере 4 млн евро. И это притом, что на декабрь 2005 г. пострадавшим уже было выплачено пособий на сумму свыше 400 млн евро Олег Митюхин/Фотобанк Лори [ Талидомидовая трагедия подтолкнула медицинское сообщество к пониманию того, что субстанции, которые при испытаниях на животных выглядят почти безвредными, могут оказывать на человека разрушительное воздействие ] 84 / StatusPraesens {Backup} StatusPraesens / ми того времени. Да и быстрый отзыв товара с рынка рассматривался в крайне позитивном ключе. И тем не менее ещё до окончания юридических процедур в апреле 1970 г. было достигнуто соглашение, в соответствии с которым компания «Грюненталь» обязалась выплатить 100 млн немецких марок пострадавшим от лекарства. Данное соглашение поставило компанию на грань финансового краха. Размер компенсаций, утверждённый на тот момент, по мнению непредвзятых экспертов, на 20 млн немецких марок превышал все ресурсы фирмы. Правительство также не осталось в стороне, взяв на себя ответственность за случившееся, и обязалось изыскать средства для адекватной компенсации ущерба жертвам талидоми- довой трагедии. В результате в 1972 г. был основан Фонд помощи детям-инвалидам (Hilfswerk für behinderte Kinder). 110 млн немецких марок было пожертвовано компанией «Грю- ненталь» в пользу этого фонда, а немецкое правительство внесло ещё 100 млн немецких марок. Из ресурсов данного фонда жертвы талидомида до сих пор получают ежемесячную пенсию, размер которой зависит от степени нарушений. Уголовные дела, апеллирующие против решения обосновании Фонда как наказания для виновных в трагедии, были прекращены в середине х годов. Конституционный суд Германии поддержал решение районного суда г. Ахена. Двуликий Янус Молекула талидомида имеет циклическую структуру с двумя кольцами левосторонний фталимид и правосторонний глутаримид с ассиметричным атомом углерода. Таким образом, талидомид присутствует как рацемат с оптически активной S(–) и R(+) изомерными формами. Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G–C связями, и препятствует нормальному процессу транскрипции ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша. Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия. «Иногда они возвращаются» В 1964 г. в Иерусалимском госпитале Хадасса Яков Шескин по случайности дал талидомид больному проказой, и препарат неожиданно оказался эффективен в борьбе с этой болезнью. Позднее ряд исследований в Венесуэле показали, что из 173 пациентов, принимавших препарат, полностью излечились. Дальнейшие исследования ВОЗ на 4552 больных проказой показали 99% улучшений. В 1998 г. FDA утвердило талидомид для использования при лечении симптомов проказы. Сегодня проводятся исследования с целью определения эффективности талидомида для лечения симптомов, связанных со СПИДом, болезнью Бехчета, волчанкой, синдромом Шёгрена, ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника, макулярной дегенерацией, и некоторых видов рака. Для предотвращения возможного воздействия на плод вернувшегося на рынок талидомида производитель препарата разработал программу STEPS: 1. Талидомид может быть выдан только фармацевтами, зарегистрированными в программе STEPS и получившими соответствующие инструкции по снижению риска серьёзных врождённых дефектов при использовании талидомида вовремя беременности. Кроме того, препарат не должен назначаться без письменно подтверждённого врачом отрицательного теста на беременность, проведённого зач до начала терапии. Тест на беременность должен быть еженедельным в течение первого месяца лечения, а затем проводиться у женщин с регулярным циклом каждые 4 нед, ау женщин с нерегулярным циклом — каждые 2 нед. Рецепты действительны только 1 мес. Пациентка должна воздерживаться от половых контактов или пользоваться надёжными средствами контрацепции по крайней мере за месяц до начала лечения и по истечении месяца после приёма последней дозы лекарства. На всех пациентов заводятся специальные анкеты, которые в дальнейшем помогут обнаружить какие-либо неблагоприятные последствия использования талидомида и, возможно, выявят области, в которых меры предосторожности должны быть усилены. Женщинам, принимающим талидомид, также противопоказаны искусственное оплодотворение, кормление грудью и донорство крови. Пациенты мужского пола также должны воздерживаться от половых контактов или пользоваться презервативами при половом акте вовремя прима препарата ив течение 1 мес после окончания лечения, поскольку неизвестно, представляет ли опасность та- лидомид в сперме. Донорство спермы или крови также запрещено. Крайне важно, чтобы каждый пациент понимал, что талидомид предписан только ему, передавать его третьим лицам строжайше запрещено. Одним из самых важных уроков, которые преподала миру талидомидовая трагедия, стала разработка широкого спектра мер по снижению рисков, связанных с лицензированием новых фармацевтических продуктов. Для Германии Закон о лекарственных средствах (AMG — Arzneimittelgesetz) 1976 г, вступивший в силу 1 января 1978 г, стал началом новой эры. В России, напомним, Фар- маконадзор был создан только в 1997 г. Технический прогресс, усиление службы фармакологического контроля, введение системы FDA — всё это во многом позволяет гарантировать, что современный человек впредь будет за- щищён от подобных совсем уж нежелательных воздействий. Однако полных гарантий того, что однажды у какого- либо уже известного и даже разрешён- ного препарата вдруг не выявится некий нежелательный побочный эффект, дать не может никто. Именно поэтому у подавляющего большинства лекарственных средств по классификации FDA стоит пометка Категория С риск вовремя беременности не исключён». Потому что исследование на беременных неизвестного препарата невозможно (в том числе благодаря талидоми- довой трагедии. И это хорошо. В США талидомид не пропустила на рынок докт. мед. наук Фрэнсис О. Келси (Frances O. Kelsey), назначенная FDA основанной в 1862 г) для контроля над лицензированием препарата. Результаты проведённых испытаний она посчитала неудовлетворительными. Препарат всё равно проник на американский рынок нелегально, однако официальный запрет позволил избежать большого числа жертв в итоге пострадало всего 17 детей. В 1962 г. Келси получила награду из рук президента Дж. Ф. Кен- неди за достойную службу в федеральных органах власти (President's Award for Distinguished Federal Civilian Честная работа Российская служба фармаконадзора восходит своими истоками ко временам Советского Союза, когда довольно успешно работал Всесоюзный центр по изучению побочных действий лекарств. После 1991 г. в Минздраве, уже российском, эту службу восстанавливать было некогда, там были иные проблемы. А что обычно происходит, когда государству некогда заниматься жизненно важными проблемами Правильно — задело берутся энтузиасты. И вот в 1994 г. группа инициативных специалистов под руководством проф. Лепахина В.К. в стенах РУДН организовала Международный фонд по изучению эффективности и безопасности лекарств. Фонд функционировал практически на чистом энтузиазме, однако деятельность его была настолько заметна, что Минздрав в 1997 г. издал приказ об учреждении на его базе Федерального центра по изучению побочных действий лекарств (его директор, член-корр. В.К. Лепахин, несколько лет трудился в руководящем аппарате штаб-квартиры ВОЗ). В настоящее время после долгого процесса реорганизаций в нашей стране деятельно работает Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств. Сего целями, задачами и результатами работы можно ознакомиться на сайте www.regmed.ru (о котором мы уже писали в №0[1] 2009 г. нашего журнала). И тем не менее система мониторинга безопасности ЛС в России и до сегодняшнего момента не дошла до рабочего места врача. В первую очередь это видно потому, насколько часто в России регистрируются побочные эффекты лекарств. Здесь мы сильно отстаём от экономически развитых странна десятилетия. Ведь у западных стран в этом вопросе есть хорошая фора в США, например, система фармаконадзора ведёт свой отсчёт аж с 1862 г. (в России только-только отменили крепостное право. Неудивительно, что они не пропустили талидомид на свой рынок! Фармаконадзор в России учимся быть Библиографию см. на стр. 86–87. | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |