Михаил Бушма Кирилл Бушма
 Скачать 12.23 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
36. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ, ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ, ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ И ПРОТИВОЛЕПРОЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВАМихаил Бушма «Если ты один раз ошибся – это не значит, что ты неудачник» (Уильям Д. Браун) ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Обзор. В отличие от бактерий, грибы содержат ядро. Имеют хитиновую оболочку. Устойчивы к противомикробным антибиотикам. С другой стороны, бактерии устойчивы к противогрибковым лекарственным средствам. Инфекционные заболевания, вызванные грибами – микозы. Часто хронические. Различают микозы: 1) поверхностные (кожа и подкожная клетчатка, волосы и ногти); 2) глубокие (эндокард, оболочки мозга, суставы и др.). Иммунодефицитные или ослабленные больные часто страдают от грибковых суперинфекций. Некоторые микозы эндемичны. Противогрибковые лекарственные средства Определение. Это некоторые антибиотики и синтетические лекарственные средства, обладающие фунгистатичным или фунгицидным действием. Классификация (рис. 36.1)   Рисунок 36.1. Противогрибковые лекарственные средства Лекарственные средства, применяемые при поверхностных микозах. Нистатин Спектр (рис. 36.2)  Рисунок 36.2. Клинически важный противогрибковый спектр нистатина Механизм действия. Связывается с эргостеролом мембраны гриба. Комплекс «выпадает». В мембране образуются поры. Из гриба выходят электролиты и он погибает. Применение. Микозы, вызванные дрожжеподобным грибомCandidaalbicans. [Примечание. Поражает кожу и слизистые (ЖКТ, бронхов, половых путей)]. Фармакокинетика. Назначают местно (мазь) и внутрь (таблетки). Плохо всасывается в ЖКТ. Выводится с калом. Побочное действие. Нистатин малотоксичен. Возможны: тошнота, рвота, понос, ↑ температуры. Натамицин Спектр, механизм действия, действие, применение. См. нистатин. Фармакокинетика. Из-за токсичности в вену не вводят. Применяют в виде таблеток (не всасывается в ЖКТ), вагинальных свечей, суспензии, крема, глазной мази. Побочное действие. Диспепсия. Клотримазол Спектр (рис.36.3)  Рисунок 36.3. Клинически важный противогрибковый спектр клотримазола Механизм действия. Блокирует цитохром Р450, катализирующий превращение ланостерина в эргостерин. [Примечание. Эргостерин – компонент мембран грибов]. ↑ Проницаемость мембраны. Вытекает внутриклеточное содержимое. Грибы погибают. Применение Микозы, вызванные дрожжеподобными грибомCandidaalbicans. См. нистатин. Микозы, вызванные дерматофитами. 1. Pityrosporumorbiculare. Возбудитель разноцветного лишая.2.Trychophytonrubrum. Поражает стопы, кисти, ногти, другие участки кожи. Формы выпуска: порошки, таблетки вагинальные, мазь, крем, крем вагинальный, гель вагинальный, лосьон, растворы для наружного применения, аэрозоль. Эконазол. См. клотримазол. Гризеофульвин Спектр (рис. 36.4)  Рисунок 36.4. Клинически важный противогрибковый спектр гризеофульвина Механизм действия. Проникает в гриб. Связывается с микротрубочками митотического веретена и разрушает их. Блокируется митоз. Применение. Микозы, вызванные дерматофитами. 1. Trichophytonrubrum. См. клотримазол. 2. Trichophytonviolaceum. Поражает гладкую кожу, волосистую часть головы, ногти. 3. Trichophytonmentagraphytes. Поражает стопы, ногти. 4. Microsporumlanosum. Поражает кожу, ногти, волосы. Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ (лучше с жирной пищей). Связывается с кератином кожи, ногтей, волос. Поэтому уникальный при дерматофитных инфекциях. Концентрация гризеофульвина в других тканях и жидкостях низкая. Метаболизируется путем деметилирования и образования глюкуронидов. Индуцирует цитохром Р450. Выводится почками в форме метаболитов. Побочное действие. Диспепсия, головная боль, тошнота, головокружение, дезориентация, крапивница, эозинофилия. Взаимодействие
2. С непрямыми антикоагулянтами. Результат – ↑ их биотрансформации и ↓ эффективности. Тербинафин Спектр (рис. 36.5)   Рисунок 36.5. Клинически важный противогрибковый спектр тербинафина Механизм действия. ↓ Cинтез эргостерола мембран грибов. Действие. Фунгицидное. Применение. 1. Микозы, вызванные дрожжеподобным грибом Candidaalbicans. См. нистатин. 2. Микозы, вызванные дерматофитами. Pityrosporum orbiculare, Trichophyton rubrum. См. кло-тримазол. Trichophyton violaceum, Epidermophyton spp., Microsporum lanosum, Achorion schonlein. См. гризеофульвин. 3. Микозы, вызванные «ненедермофитными» плесенями (Aspergillus fumigatus, Scopulariopsis brevicaulis). Поражают ногти (онихомикозы). Фармакокинетика. Применяют: местно (крем) и внутрь (таблетки). Местно. Диффундирует через кожу. Накапливается в сальных железах. Выводится с кожным салом. Кумулирует в волосяных фолликулах и волосах и, через несколько недель, – в ногтевых пластинах. Внутрь. Связывается с альбумином. Побочное действие. Переносится хорошо. Возможна диспепсия, аллергия. У стариков нарушается функция печени и почек. Противопоказания. Беременным, кормящим грудью, детям. Лекарственные средства, применяемые при глубоких микозах Флуцитозин Спектр(рис. 36.8)  Рисунок 36.8. Клинически важный противогрибковый спектр флуцитозина Механизм действия. Проникает в гриб. Превращается в 5-фтордезоксиуридиловую кислоту. Ингибируется тимидилатсинтетаза. Развивается недостаточность тимидина. Блокируется синтез ДНК. Гриб не делится. Погибает. Применение. Микозы, вызванные дрожжеподобными грибами. Candida albicans. См. клотримазол. Cryptococcus neoformans. Вызывает пневмонию, менингит, сепсис. Взаимодействие. С амфотерицином В при криптококковом менингите. Результат – потенцированный синергизм. Механизм. Амфотерицин В вызывает образование пор в мембране гриба. Через них ↑ проникновение флуцитозина. Комбинация позволяет: 1) ↓ дозу нефротоксичного амфотерицина В, 2) преодолеть устойчивость грибов к флуцитозину. Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Распределяется. Проникает в ЦНС. Исходное вещество и метаболиты выводятся клубочной фильтрацией. Кумулирует при нарушениях функции почек. Побочное действие. Нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, понос. Предосторожности. С осторожностью назначают больным, подвергающимся радиоактивному облучению или получающим лекарственные средства, угнетающие костный мозг и нарушающие функцию печени. Флуконазол Спектр(рис.36.7)  Рисунок 36.7. Клинически важный противогрибковый спектр флуконазола Механизм действия. См. клотримазол. Применение. Микозы, вызванные дрожжеподобными грибами. Candidaalbicans. См. нистатин. Coccidioidesimmitis. Поражает легкие, кости, суставы. Histoplasmacapsulatum. Вызывает пневмонию и генерализованное поражение ретикуло-эндотелиальной системы с лихорадкой, спленомегалией, истощением. Применяют: 1) с профилактической, 2) с лечебной целью. 1. С профилактической. Для профилактики микозов у иммунодефицитных больных, получающих цитостатики, иммунодепрессанты или подвергающихся радиоактивному облучению. 2. С лечебной целью. Микозы влагалища, мозговых оболочек, внутренних органов. Фармакокинетика. Флуконазол назначают через рот или в вену. Проникает в ЦНС. Выводится почками. Итраконазол Спектр (рис. 36.8)  Рисунок 36.8. Клинический важный противогрибковый спектр итраконазола Механизм действия. См. клотримазол. Применение 1. Микозы, вызванные дрожжеподобными грибами Candida albicans. См. нистатин. Cryptococcus neoformans.См. флуцитозин. Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum. См. флуконазол. 2. Микозы, вызванные дерматофитами Blastomycesdermatitidis. Поражает подкожную клетчатку. Фармакокинетика. Итраконазол всасывается в ЖКТ. Связывается с белками плазмы. Распределяется, включая адипоциты, кости, мокроту. Плохо проникает в ЦНС. Метаболизируется в печени. Взаимодействие. С пищей. Результат – ↑ биодоступности итраконазола. Амфотерицин В Спектр. См. итраконазол. Механизм действия. См. нистатин. Применение. См. итраконазол. Способы применения: 1) местно, 2) внутрь, 3) в суставную щель, 4) ингаляционно, 5) в вену, 6) в спинномозговой канал. 1. Местно. Мазь – при дерматомикозах. Глазные капли – при кератомикозах. Растворы для орошения мочевого пузыря (при грибковых циститах). 2. Внутрь. При грибковых поражениях ЖКТ. [Примечание. Не всасывается. Поэтому безопасен]. 3. В суставную щель. При микозах суставов. 4. Ингаляционно. При микозах дыхательных путей или при невозможности введения в вену. 5. В вену. При грибковых поражениях внутренних органов. [Примечание. Токсичен. Применяют по строгим показаниям]. 6. В спинномозговой канал. При грибковых менингитах и энцефалитах. Фармакокинетика. Распределяется. Воспаление ↑ проникновение в жидкости организма. Плохо проникает в ЦНС и стекловидное тело. Не проходит через плаценту. Связывается с тканями. Выводится с желчью. [Примечание. У больных с нарушенной функцией печени и почек коррекции дозы не требуется]. Побочное действие. Амфотерицин В имеет малую широту терапевтического действия. Поэтому лечение начинают с малых доз для определения индивидуальной чувствительности больных. Судороги, анафилактический шок. Жар и озноб (при внутривенном введении). [Примечание. По мере лечения – ослабляются]. Нефротоксичность. [Примечание. Функция почек нарушается ≈ у 80% больных. Гидратация ↓ азотемию]. ↓ АД и содержание К+ в плазме. Анемия (↓ эритропоэз). Нейротоксичность (при введении в ликвор). Тромбофлебиты. [Примечание. Для их профилактики с амфотерицином В вводят гепарин]. Взаимодействие. 1. С нефротоксичными лекарственными средствами. Результат – ↑ азотемии. 2. С сердечными гликозидами. Результат – ↑ кардиотоксичности сердечных гликозидов из-за гипокалиемии. Лекарственные средства, применяемые при поверхностных и глубоких микозах Кетоконазол Спектр (рис. 36.9)  Рисунок 36.9. Клинически важный противогрибковый спектр кетоконазола Механизм действия. См. клотримазол. Применение 1. Микозы, вызванные дрожжеподобными грибами Candida albicans. См. нистатин. Cryptococcus neoformans.См. флуцитозин. Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum. См. флуконазол. 2. Микозы, вызванные дерматофитами Trichophyton rubrum. См. клотримазол. Blastomyces dermatitidis. См. итраконазол. 3. Микозы, вызванные «недерматофитными» плесенями Aspergillus fumigatus, Scopulariopsis brevicaulis. См. тербинафин. Фармакокинетика. Кетоконазол применяют внутрь. Всасывается. Проникает в ЦНС. Метаболизируется в печени. Экскретируется с желчью. Побочное действие. ЖКТ-расстройства, аллергия, гинекомастия. [Примечание. Последняя – следствие блокады синтеза андрогенов]. Нарушение функции печени. Взаимодействие. 1. С пищей, антацидами, рифампицином. Результат – ↓ всасывания кетоконазола. 2. С амфотерицином В. Результат – ↓ противогрибкового действия последнего. [Примечание. Поэтому их не применяют вместе]. Условия проведения фармакотерапии противогрибковыми лекарственными средствами 1. Мази и кремы втирают в кожу до полного впитывания. 2. При грибковых поражениях ногтей лекарственное средство наносят не только на ноготь, но и на окружающую кожу, покрывают повязкой. 3. Клотримазол из-за токсичности при системных микозах не применяют. 4. Гризеофульвин из-за слабого действия, местно не применяют. При поражении грибами волос и кожи одновременно с ним используют лекарственные средства для местного применения. Тщательно удаляют пораженные ногти. Лечение продолжают непрерывно 3-6 месяцев до нормализации инфицированных ногтей. 5. Лечение системных микозов амфотерицином В проводят в течение 6-12 недель (в вену, 2-3 раза в неделю). Противосифилитические лекарственные средства Классификация (рис. 36.10)   Рисунок 36.10. Противосифилитические лекарственные средства Пенициллины Механизм действия. Блокируют синтез клеточной стенки спирохеты. Действие. Трепонемоцидное. Устойчивость спирохеты. Не развивается. Применение. Высокоэффективны во всех стадиях заболевания. Лечение проводят курсами с учетом формы и стадии болезни. Цефтриаксон Механизм действия. См. пенициллины. Действие. Уступает пенициллинам по силе. Применение. При непереносимости пенициллинов. Тетрациклины и макролиды Механизм действия. Ингибируют синтез белков спирохеты. Действие. Трепонемостатическое. Действие и применение. См. цефтриаксон. Препараты висмута Механизм действия. Ингибируют ферменты спирохеты, содержащие сульфгидрильные группы. Действие. Трепонемостатическое, противовоспалительное, рассасывающее. Слабее предыдущих. Применение. Все формы сифилиса. Фармакокинетика. В ЖКТ не всасываются. Вводят в мышцу. Выводятся почками и, в небольших количествах, кишечником и потовыми железами. Побочное действие. Темная кайма по краю десен, гингивит, стоматит, колит, понос, дерматит. Поражение почек, печени (редко). Калия йодид Действие. Рассасывающее и обезболивающее. Применение. Поздние стадии сифилиса (для ускорения рассасывания гумм). ПротивотуберкулЕзные лекарственные средства Обзор. Mycobacteriumtuberculosis – аэробная Грам (+) палочка. Вызывает инфекции легких, мочеполового тракта, скелета, мозговых оболочек. Чаще страдают больные СПИДом, бездомные и заключенные. Растет медленно. Поэтому лечение проводят > 2 лет. Важные условия: 1) согласие больного, 2) токсичность лекарственных средств. Антибиотики комбинируют из-за развития устойчивости микобактерий. Классификация лекарственных средств (рис. 36.11)   Рисунок 36.11. Противотуберкулезные лекарственные средства Высокоэффективные Изониазид Механизм действия. Ингибирует синтез миколовых кислот, которые содержатся в клеточной оболочке только микобактерий. Кислоты обеспечивают кислотоустойчивость микобактерий. Она ↓ изониазидом. Побочное действие (при длительном применении). 1. Периферические невриты. Механизм. Изониазид связывается с витамином В6 с образованием неактивного комплекса. Развивается недостаточность витамина В6, проявляющаяся невритами. Недостаточность устраняется пиридоксином. [Примечание. С молоком кормящих изониазид может вызвать недостаточность витамина В6 у младенцев. Профилактика – пиридоксин матери]. 2. Гепатит. Это идиосинкратическая гепатотоксичность со смертельным исходом. 3. Сверхчувствительность (покраснение, лихорадка). Взаимодействие. 1. С фенитоином. Результат – ↓ метаболизма фенитоина и ↑ его побочного действия (особенно у медленных ацетиляторов). 2. С пиридоксином. Результат – см. выше. Рифампицин Механизм действия. Взаимодействует с -субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы. ↓ Синтез РНК за счет ↓ инициации. Побочное действие. Тошнота, рвота, покраснение, лихорадка, желтуха. Гриппоподобный синдром (при редком применении). Взаимодействие. С лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами Р450. Результат – ↑ их метаболизма в результате индукции ферментов. [Примечание. Необходимо ↑ дозу]. Таблетки «Рифакомб» Состав. Рифампицин + изониазид + пиридоксин. Противотуберкулезные лекарственные средства средней эффективности Этионамид Механизм действия. См. изониазид. Побочное действие. Тошнота, рвота, понос, метеоризм, боль в животе, анорексия, потеря массы тела. Сыпь, дерматит, малосонница, депрессия. Аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, флоримицин) Механизм действия. Связываются с 30S рибосомальной субъединицей микобактерий. Это приводит к неправильному чтению генетического кода. Синтезируются атипичные белки. Побочное действие. Ото- и нефротоксичность. Курареподобное действие. [Механизм. Блокируют поступление Са++ в аксоны мотонейронов. Это приводит к ↓ выделения ацетилхолина и курареподобному действию]. Парестезии, нарушения функции печени, диспепсия, аллергия. Этамбутол Механизм действия. Неизвестен. Побочное действие. Неврит зрительного нерва. Снижение зрения и способности различать красный и зеленый цвета. Необходимо периодически контролировать зрение у больных, длительно получающих этамбутол. ↓ Экскрецию уратов. Обостряется подагра. Пиразинамид Механизм действия. Неизвестен. Фармакокинетика. Пролекарство. Активируется до пиразиноевой кислоты. Побочное действие. Аллергия (дерматит, эозинофилия, лихорадка). Диспепсия, анорексия, головная боль, возбудимость, беспокойство. Гиперурикемия, обострение подагры. При длительном применении – гепатотоксичность. Циклосерин Строение. Напоминает аланин. Механизм действия. Конкурентно ингибирует активность аланинрацемазы и аланинсинтетазы. Блокируется синтез дипептида аланин – аланин. Нарушается синтез клеточной стенки микобактерий. Побочное действие. Периферическая нейропатия, судороги. Хинолоны III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин). Механизм действия. ↓ ДНК-гидразу. Не удваивается ДНК микобактерий. Фармакокинетика. Накапливаются в легких. Противотуберкулезные лекарственные средства с умеренной эффективностью ПАСК Механизм действия. Конкурентный антагонист пара-аминобензойной кислоты, необходимой для синтеза фолиевой кислоты микобактериями. Развивается дефицит витамина. Рост и размножение микобактерий ↓. Побочное действие. Расстройства ЖКТ. Гемолитическая анемия у больных с недостаточностью глюкозо 6-фосфатдегидрогеназы. Аллергия. Принципы терапии больных туберкулезом 1. Длительное (12–18 месяцев) непрерывное лечение. 2. Комбинированная химиотерапия для уменьшения вероятности появления устойчивых микобактерий. Кроме того, неизвестна чувствительность микобактерий к противотуберкулезным лекарственным средствам. Для ее установления требуется несколько недель. Поэтому лечение начинают комбинацией лекарственных средств, не дожидаясь результатов бактериологического исследования. Противолепрозные лекарственные средства Обзор. Лепра (болезнь Хансена) вызывается Mycobacteriumleprae. Бациллы поражают кожу. Выделяются из носа. Заражение происходит через кожу и дыхательные пути. Классификация лекарственных средств (рис. 36.12)  Рисунок 36.12. Противолепрозные лекарственные средства Дапсон Механизм действия. Ингибирует синтез фолата. Действие. Бактериостатическое. Устойчивость. Встречаются устойчивые штаммы. Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Распределяется. Накапливается в печени. Ацетилируется. Подвергается энтерогепатической циркуляции. Лекарственное средство и метаболиты выводятся с мочой. Побочное действие. Гемолиз эритроцитов, метгемоглобинемия, периферические нейропатии. Клофазимин Механизм действия. Связывается с ДНК. Ингибирует функцию считывания. Действие. Бактерицидное, слабое противовоспалительное. Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Кумулирует, поэтому делают перерывы в лечении. Побочное действие. Покраснение кожи. Рифампицин. См. «Противотуберкулезные лекарственные средства». РЕЗЮМЕ. Условия проведения фармакотерапии микозов 1. Мази и кремы втирают в кожу до полного впитывания. 2. При грибковых поражениях ногтей лекарственные средства наносят не только на ноготь, но и на окружающую кожу и покрывают повязкой. 3. Клотримазол, из-за токсичности, при глубоких микозах не применяют. 4. Гризеофульвин, из-за слабого действия местно не применяют. При поражении грибами волос и кожи одновременно с ним используют лекарственные средства для местного применения. Тщательно удаляют пораженные ногти. Лечение продолжают непрерывно 3–6 месяцев до полного отрастания неинфицированных ногтей. 5. Лечение глубоких микозов амфотерицином В проводят в течение 6– 12 недель (в вену, 2–3 раза в неделю).  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |