Проект клинических рекомендаций рон тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей с непрямой гипербилирубинемией 24. 10. 2016

Проект клинических рекомендаций РОН
Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей
с непрямой гипербилирубинемией 24.10.2016
35 Российское общество неонатологов региона обеспечить динамическое наблюдение за новорожденным ребенком после выписки из стационара.
При выписки ребенка из ОПННД следует помнить, что непрямая гипербилирубинемия редко является единственным патологическим состоянием, определяющим длительность стационарного лечения. Сроки выписки ребенка зависят от результатов лечения основного и сопутствующих заболевани
11. Особенности наблюдения на амбулаторном этапе за новорожденным с непрямой
гипербилирубинемией.
Наиболее опасным периодом с точки зрения риска развития БЭ является первые 7 дней жизни (Уровень доказательности – B) [135]. В данном случае тактика наблюдения и лечения ребенка не отличается от таковой в условиях стационара (см.
выше). У детей старше 7 дней жизни риск БЭ уменьшается, однако недосточно объективных данных для изменения показаний к лечению в позднем неонатальном периоде (Мнение экспертов
РОН, уровень доказательности – D).
Во всех случаях патологической желтухи, генез которой не уточнен, необходимо проведение дополнительного обследования:

Анамнестические данные

Наличие указаний на патологическую желтуху в неонатальном периоде в семье и/или синдрома Жильбер

Клинические данные:

степень выраженности желтухи, размеры печени и селезенки, цвет стула и мочи

вид вскарливания, динамика веса

наличие срыгиваний и/или рвот, кратность стула

Клинический анализ крови

Биохимия крови, включающая билирубин и его фракции, печеночные тесты:
АЛТ, АСТ, ГГТ

Гормоны крови: Т4 св, ТТГ
Таким образом, поводом для госпитализации ребенка в ОПННД перинатального центра или детской больницы является как необходимость дополнительного обследования, которое трудно организаовать в условиях детской поликлиники, так и необходимость лечения патологической гипербилирубинемии.
Наличие косвенных признаков гемолиза эритроцитов у ребенка (снижение концентрации гемоглобина и уменьшение количества эритроцитов, повышение числа ретикулоцитов на фоне, увеличения размеров селезенки и печени) свидетельствует о гемолитическом генезе желтухи (рис). Дополнительное диагностическое значение при этом имеют сроки появления желтухи. Для ГБН характерно раннее развитие желтухи — в

Проект клинических рекомендаций РОН
Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей
с непрямой гипербилирубинемией 24.10.2016
36 Российское общество неонатологов течение первых 24 часов жизни, — тогда как при наследственных гемолитических анемиях желтуха появляется не ранее 2–3-х суток жизни, а может возникать и в более поздние сроки
12. Клиническая характеристика наиболее частых причин патологической непрямой
гипербилирубинемии, возникающей в позднем неонатальном периоде.
Коньюгационные желтухи.
Желтуха, связанная с составом грудного молока наблюдается у 0,5–2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с повышенным содержанием метаболитов прогестерона (32-20-

-прегнандиола,
5-

- прегнан-3

, 20-

-диол) и неэстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличием глюкуронидазы, высокой активностью фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств во время беременности, стимуляцией родовой деятельности [137]. Не исключено влияние длительного, в течение всей беременности, приема поливитаминов. В отличие от детей с физиологической желтухой, у новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация НБ в крови к 4–6 дням жизни, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10–15 дням жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка в весе. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4–
6 недель и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень НБ в крови нормализуется к 16- й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48-72 часа способствует быстрому снижению концентрации НБ, как правило, не менее чем на 40%. После возобновления кормления грудью матери НБ может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Таким образом, кратковременная отмена грудного вскармливания имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. Вместе с тем, длительная отмена грудного молока с целью полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев уровень билирубина не превышает 340 мкмоль/л.
Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея —
Дрискола) является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, так как механизм ее развития связывают с наличием неидентифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном

Проект клинических рекомендаций РОН
Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей
с непрямой гипербилирубинемией 24.10.2016
37 Российское общество неонатологов молоке [137]. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень НБ в крови может превышать
340 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения.
Отмена грудного вскармливания на 2-3 дня способствует снижению уровня билирубина и, следовательно, имеет диагностическое значение. Исследование химического состава грудного молока может позволить дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии с другими желтухами, связанными с составом грудного молока, что не является принципиальным с практической точки зрения.
В основе желтухи, обусловленной исключительно грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэстерифицированных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы [138]. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, является замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания.
Как правило, первоначальная потеря веса составляет 8–10% и более; общее состояние ребенка не страдает. По мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и купируется желтуха. Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием, встречается примерно у 12% детей, получающих исключительно грудное молоко. Она появляется на 2–4-е сутки жизни, пик приходится на
3–6-й день, купируется к концу первого месяца жизни при условии нормализации веса. В случае большой потери веса у детей на исключительно грудном вскармливании – необходимо обеспечить докорм ребенка
При отсутствии самостоятельного стула, рекомендации по его восстановлению
(изменения характера вскармливания, газоотводные трубочки, свечи, клизьмы и т.д.)
Конъюгационная желтуха при гипотиреозе [140]. Гормоны щитовидной железы регулируют активность глюкуронилтрансферразы и, следовательно, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждением диагноза является низкий уровень Т3, Т4 и повышение ТТГ в крови.
Наследственные формы конъюгационных желтух.
Синдром Жильбера [2] — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно- доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с

Проект клинических рекомендаций РОН
Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей
с непрямой гипербилирубинемией 24.10.2016
38 Российское общество неонатологов нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Одновременно отмечается и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени — до 50% от нормы. Частота этого синдрома в популяции составляет от 2 до 6%. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80–120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2–3- х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3–5 недель. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут коротким курсом в течение 3 дней: характерно снижение билирубина на 50–60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме
Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.
Синдром Криглера—Найяра [67,68] — наследуемая негемолитическая желтуха с повышением уровня
НБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансферазы. Механизм желтухи при синдроме Криглера — Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны две генетически гетерогенные формы данного синдрома и в связи с этим выделяют 2 типа.
Синдромом Криглера — Найяра 1 типа передается по аутосомно-рецессивному типу.
Характерна интенсивная желтуха с 15–50-кратным превышением нормального уровня НБ сыворотки крови, которая во случаях (без лечения) сопровождается прокрашиванием ядер мозга, т. е. развитием ядерной желтухи. При этой форме гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня непрямого билирубина, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема фенобарбитала. Подтверждается молекулярно-генетическими методами. Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время. В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение фототерапии с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но, по-видимому, не более чем до 500 мкмоль/л, поэтому

Проект клинических рекомендаций РОН
Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей
с непрямой гипербилирубинемией 24.10.2016
39 Российское общество неонатологов продолжительность фототерапии может быть уменьшена до 10–16 часов в сутки. К сожалению, у детей старше месячного возраста нет однозначного мнения об уровне билирубина, который является токсичным. Имеющиеся в литературе данные имеют широкий диапазон колебаний — от 500 до 800 мкмоль/л. Наш собственный опыт наблюдения ребенка с синдромом Криглера — Найяра I типа свидетельствует о повышении билирубина до 650 мкмоль/л без развития признаков билирубиновой энцефалопатии.
Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепатоцитов. В ургентных ситуациях, при высоком риcке развития билирубиновой энцефалопатии, показано проведение операции ОПК или плазмафереза.
Синдром Криглера — Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается более слабой желтухой с 5–20-кратным повышением НБ сыворотки крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение сывороточной концентрации билирубина на фоне 3-дневного применения фенобарбитала не менее чем на 50–60%. При синдроме
Криглера — Найяра II типа дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови широко варьирует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие билирубиновой энцефалопатии отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями НБ в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, своевременное и адекватное проведение фототерапии позволяют эффективно снизить уровень билирубина и предупредить развитие энцефалопатии. С целью подтверждения диагноза возможно проведение молекулярно- генетического исследования.
Желтуха, обусловленная повышеной реабсорбцией билирубина в кишечнике.[141]
Следует помнить, что патологическая непрямая гипербилирубинемия может быть вторичной вследствие повышения реабсорбции билирубина в кишечнике может быть обусловлено обструкцией желудочно-кишечного тракта или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе, при парезах кишечника и др.. Исключение врожденных и приобретенных заболеваний желудочно-кишечного тракта должно входить в план дополнительного обследования ребенка с поздней или
«затянувшейся» желтухой.

Проект клинических рекомендаций РОН
Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных детей
с непрямой гипербилирубинемией 24.10.2016
40 Российское общество неонатологов
13. Заключение.
Непрямая гипербилирубинемия является одним из наиболее частых транзиторных и патологических состояний, требующих повышенного внимание врачей-неонатолов и педиатров. Подробное описание этиологии и патогенеза желтух новорожденных, а также принципов дифференциальной диагностики и лечения, представлено в медицинских учебниках и врачебных руководствах наших великих учителей и наставников –
В.А.Таболина, Г.М.Савельевой, Н.П.Шабалова, Н.Н.Володина, Сидельниковой В.М.
А.Г.Антонова, Г.В.Яцык [142-147].
Представленные клинические рекомендации, основанные на последних достижениях перинатальной медицины, направлены в первую очередь на достижение двух основных целей: 1) повышение эффективности предупреждения билирубиновой энцефвалопатии у доношенных и недоношенных новорожденных детей; 2) уменьшение числа инвазивных и потенциально опасных медицинских вмешательств у новорожденных детей, сокращение необоснованных госпитализаций новорожденных.
Члены рабочей группы будут признательны за любые конструктивные замечания и предложения, направленные на совершенствование подходов к профилактике и лечению патологических непрямых гипербилирубинемий у новорожденных.
Электронная версия данного документа доступна на сайте Российского общетсва неонатологов (РОН) – www. neonatology.pro
14. Список литературы:
1.
Brown AK, Kim MH, Wu PYK, et al. Efficacy of phototherapy in prevention and management of neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 1985;75:393.
2.
Kaplan M, Hammerman C, Renbaum P, et al. Gilbert's syndrome and hyperbilirubinaemia in ABO-incompatible neonates. Lancet 2000;356:652.
3.
Gomella TL, Cunningham MD Neonatology: Management, Procedures, On Call
Problems, Diseases, and Drugs. 7
th
Edition. 2013 4.
Newman ТВ, Escobar GJ, Gonzales VM, et al. Frequency of neonatal bilirubin testing and hyperbilirubinemia in a large health maintenance organization. Pediatrics 1999;
104:1198.
5.
Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy-term and near- term newborns. Pediatrics 1999; 103:6.
6.
Maisels MJ, FanaroffAA Stevenson DK, et al. Serum bilirubin levels in an international, multiracial newborn population. Pediatr Res 1999;45:167A.
7.
Ryan AS, Wenjun MS, Acosta A Breastfeeding continues to increase into the new millennium. Pediatrics 2002; 110:1103.

перейти в каталог файлов