Органический синтез наука и искусство. Р. Кейпл органический синтез наука и искусство перевод с английского профессора, д-ра хим наук В. А. Смита и профессора, д-ра хим наук А. Ф. Бочкова Москва Мир 2001
 Скачать 11.79 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
2.2.3. Электрофилы и нуклеофилы в реакциях образования связей С-С Существование обширных классов органических реакций, которые могутбыть формально описаны в терминах ионных схем, но в которых реально участвуют ковалентные соединения, позволяет говорить об эквивалентности последних Карбокатионам и карбанионам. После всего сказанного, когда выясняется, что даже неполярные углеводороды — это чуть ли не то же самое, что органические ионы, может показаться, что все грани здесь зыбки, а аналогии чисто формаль-ны. Это, однако, совсем не так, потому что можно найти твердую химическую основу, позволяющую устанавливать вполне реальную эквиватентность кова-лентных реагентов карбкатионам и карбанионам (в определенных рамках, pa-зумеется). Такой основой служит разделение всех реагентов, участвующих в ге-теролитических реакциях, на два класса: электрофилы и нуклеофилы. Электрофилы (Е) — реагенты, способные принимать пару электронов, а нуклеофилы (Nu) — реагенты, способные отдавать пару электронов с образованием новой связи. Простейший из возможных электрофилов — протон (Н+), простейший нуклеофил — гидрид-ион (Н |
 Схема 2.17 |
ся два легко распознаваемых структурных элемента, которые входят в состав многих легкодоступных соединений, а именно: бензольное ядро и остаток метилацетилена. Очевидно, что в синтезе 50 разумно использовать исходные вещества, уже содержащие эти фрагменты. Учет таких соображений позволяет предложить два варианта разборки целевой молекулы, показанных на схеме 2.17 (путь «о» и путь «*»).
Разборка по связи бензил — этинил (путь «а») приведет нас к двум парам ионов 51 + 52 или 53 + 54. Для бензил-аниона (51) легко найти синтетический эквивалент в виде бензилмагнийбромида. Однако не имеется очевидного реагента, способного служить эквивалентом этинильного катиона 52, и поэтому можно исключить из дальнейшего рассмотрения вариант *at» как мало перспективный. Напротив, вариант «а2» вполне реален, так как для обоих ионов 53 и 54 имеются хорошо известные эквиваленты в виде бензил-хлорида и натриевого производного метилацетилена соответственно. Примерно такая же ситуация возникает при анализе разборки по связи фенил — пропаргил (путь «6»). Здесь также можно рассматривать варианты сборки этой связи из пар ионов 55 + 56 или 57 + 58.
Для реализации первого из этих вариантов «Z>i» необходимо подобрать синтетический эквивалент для фенил-катиона (55), что отнюдь не просто (для аниона 56 таким эквивалентом служит соответствующий пропаргиллитиевый реагент). Напротив, в варианте «Ьг» нуклеофильный 57 и элсктрофильный 58 компоненты легко идентифицируются в виде соответственно фенилмагний-бромида (59) и пропаргилхлорида (60). Таким образом из четырех формально равноценных вариантов решения задачи синтеза 50 мы приходим к двум — варианты *а2» и «fa», и оба они реально осуществимы (см. схему 2.17).
В реакциях, которые мы только что разбирали, фигурируют очень типичные синтетические эквиваленты органических ионов — это нутслеофилы (реагенты Гринъяра и ацетилениды) и электрофилы (бензил- и пропаргилгало-гениды). Общей чертой этих электрофилов является наличие системы тг-электронов по соседству с потенциальным карбокатионным центром. Это обеспечивает повышенную легкость замещения по этому центру и, поэтому реагенты, содержащие бензильную (61), пропаргильную (63) или аллильную (62) группировки, особенно эффективны как эквиваленты карбокатионов.
Учет этого обстоятельства указывает на то, что в общем случае ретросинтети-ческий анализ целевых структур, содержащих кратные углерод-углеродные связи или ароматические ядра, целесообразно начинать с разборки связи С-С у ал-лильного, пропаргильного или бензильного центров с тем, чтобы выйти к паре бснзил(аллил- или пропаргил-)-катион + карбанион и уже далее анализировать доступность реагентов, необходимых для реализации такой схемы [6].
Проиллюстрируем сказанное на конкретном примере синтеза непредельного спирта 64 — полового аттрактанта яблоневой плодожорки Laspeyresiapomonella, распространенного вредителя яблоневых садов [7] (схема 2.18). Разборка структуры 64 по связи у аллильного атома углерода привела к ал-лильному катиону 65 и функционализованному алкильному аниону 66. Очевидными эквивалентами этих ионов служили бромид 61 и реагент Гриньяра
 Схема 2.18 |
68, содержащий защищенную (в виде дигидропиранильного производного) гидроксильную группу. И электрофил 67, и нуклеофил 68 легко получались из доступных исходных веществ, и их конденсация протекала с хорошим выходом. После этого потребовалось лишь снять защиту, чтобы получить целевой продукт 64.
Подвижная система л>электронов кратных связей С—С, ответственная за стабильность соответствующих карбокатионов, оказывает столь же эффективное действие на стабильность карбанионов. Вследствие этого разборка по аллильной, бензильной или пропаргильным связям выигрышна еще и потому, что получающийся при этом непредельный фрагмент может быть представлен не только как карбокатион, но и как карбанион. Подобный дуализм всегда полезен, поскольку он расширяет область поиска наиболее подходящих вариантов, но особенно часто им пользуются при синтезе целого рада представителей одного из важнейших классов природных соединений, а именно ациклических изопреноидов*.
Структуры многих представители этого класса соединений выглядят так, как будто они были специально предназначены для ретросинтетического анализа с разрывом связи С-С между аллильными атомами углерода.
 Схема 2.19 |
В самом деле, типичные представители этих природных соединений содержат 1,5-диеновую систему, разборка которой по центральной связи С-3—С-4 автоматически приводит к двум аллильным фрагментам (схема 2.19). Любой из них может в принципе рассматриваться как карбокатион или карбанион. Образование связи С-С путем сочетания двух таких фрагментов может определенно считаться «верным делом», и по этой причине во множестве синтезов изопреноидов используются в качестве «строительных блоков» аллильные заготовки самого причудливого строения. Выбор конкретной природы реагентов на этой ключевой стадии определяется, в основном, доступностью соответствующих исходных соединений. При этом, правда, приходится еще считаться с возможностью аллильной перегруппировки как в карбокатионах, так и карбанионах, что накладывает некоторые ограничения и на природу используемых реагентов, и на условия проведения такого сочетания**.
2.2.3.2. Карбонильные соединения как нуклеофилы и электрофилы
В определенном смысле карбонилсодержащий фрагмент С-С=О может рассматриваться как аналог аллилъной системы С—С=С. Однако в отличие от последней в карбонильных соединениях эффективная стабилизация не может быть обеспечена для катиона, поскольку в сильнополяризованной карбонильной группе уже имеется частичный положительный заряд на атоме углерода, что делает энергетически невыгодным появление еще одного положительного заряда на соседнем атоме. Напротив, благодаря этой же поляризации соответствующий анион (енолят-анион) проявляет повышенную стабильность.
Как мы уже говорили, в енолят-анионе заряд распределен между кислородом и а-углеродным атомом. Поэтому в общем случае его реакция с элект-рофилом можгт протекать как атака по атому углерода или атому кислорода, давая соответственно а-замещенные карбонильные производные или виниловые эфиры (схема 2.20).
 Схема 2.20 |
К счастью, направлением атаки электрофила можно управлять, варьируя природу реагента и/или условия проведения реакции. На этом основаны многие методы построения связи С—С, использующие алкилирование енолятов электрофилами. Здесь, однако, встречается одно существенное осложнение, которое заслуживает специального рассмотрения.
Типичные карбонильные соединения ведут себя как очень слабые кислоты. Поэтому если генерировать енолят из ацетона при действии даже такого довольно сильного основания, как этилат натрия, то равновесие этой реакции будет сильно сдвинуто влево (схема 2.21).
 Схема 2.21 |
В то же время неионизованные карбонильные соединения являются достаточно активными электрофилами, и поэтому в системе, содержащей и карбонильное соединение, и его енольную форму, т. е. как электрофил, так и нуклеофил, будет легко протекать сочетание этих двух компонент по схеме хорошо знакомой альдольной конденсации. Следовательно, избирательно провести в такой системе алкилирование енолятов каким-либо другим электрофилом практически невозможно.
По этой причине еще сравнительно недавно синтетические возможности использования алкилирования енолятов ограничивались требованием при менения в качестве субстратов реакции особенно стабильных енолятов, получаемых из б-дикарбонильных соединений, например, типа ацетоуксусного или малонового эфиров. Так, классическим методом наращивания углеродной цепи на два звена является реакция алкилгалогенидов с енолятом малонового эфира с последующим декарбоксилированием получаемого алкилмалонового эфира по общей схеме:
Нетрудно видеть, что в этой последовательности енолят малонового эфира выступает в роли эквивалента енолят-аниона, производного уксусной кислоты.
Подобного рода подход мог вполне успешно применяться и для более сложных случагв, но при этом требовалось предварительно модифицировать структуру монокарбонильного соединения, чтобы создать требуемый (З-ди-карбонильный фрагмент и тем самым гарантировать возможность генерации достаточно стабильного енолята. Необходимость проведения отдельных стадий, связанных с введением и последующим удалением дополнительных функций, несмотря на простоту используемых для этого методов, конечно, создавало определенные неудобства и неоправданно удлиняло всю синтетическую схему. В настоящее время разработан новый подход к генерации енолятов, предполагающий использование сильных оснований, который не требует предварительной модификации карбонильных субстратов, но его целесообразно рассмотреть чуть позже, в связи с проблемой альдольной и родственных ей конденсаций.
Итак, благодаря поляризации карбонильной группы, отражаемой формулой >Ce+=OS", карбонильные соединения можно использовать в виде енолятов как С-нуклеофилы 18]. Легко понять, что та же самая поляризция делает атом углерода карбонильного соединения электрофильным, благодаря чему эти соединения могут также играть роль С-электрофилов — синтетических эквивалентов катиона >C+-OH.
Одна из важнейших реакций с использованием карбонильных соединений как электрофилов — это реакция Гриньяра, присоединение магнийорганиче-ских производных по карбонильной группе. Чистым итогом этого превращения является образование новой связи С-С с одновременным превращением карбонильной функции в спиртовую [9а] (схема 2.22). Общеизвестна широкая применимость этой реакции к самым разным типам карбонильных соединений. Однако также известно, что из-за высокой основности магнийоргани-ческих реагентов в своем классическом виде она неприменима для легко енолизумых производных. Так, например, до недавнего времени совершенно невозможно было провести реакцию Гриньяра с ацетоуксусным эфиром, а с такими кетонами, как показанный на схеме тетралон (69), выход продукта присоединения по карбонильной группе мог оказаться неприемлемо низким.
К счастью, удалось разработать модификацию этой реакции, свободную от такого ограничения: было найдено, что цериевые реагенты (легко получаемые при обработке реактивов Гриньяра стехиометрическим количеством СеCl3) почти лищены основных свойств, и поэтому способны реагировать по обшей схеме синтеза Гриньяра с кетонами практически любых типов (в том числе с 69) независимо от способности последних к енолизации [9Ь]. Даже апетоуксусный эфир ведгт себя «вполне прилично» в реакциях с цериевыии реагентами — просто как обычный кетон!
 Схема 2.22 |
Итак, благодаря общности и надежности реакция Гриньяра может по праву считаться одним из самых эффективных методов создания связи С-С по схеме электрофил + нуклеофил Поэтому стандартным приемом ретросинтетической разборки фрагмента целевой молекулы, содержащего гидроксильную группу, является разрыв связи С-С, примыкающей к гидроксильной функции*.
Ярко выраженный электрофильный характер карбонильной группы делает ее подходящим субстратом для реакций со множеством нуклеофилов, список которых отнюдь не ограничиватся металлоорганическими производными рассмотренных выше типов. Особую важность для синтеза имеют конденсации, в которых по карбонильной группе присоединяются нуклеофилы иша енолятов (схема 2.23). Спектр превращений этого типа включает такие классические реакции, как альдольная и кротоновые конденсации, реакции Кляйзена, Дарзана, Реформатского, Штоббе, Перкина и Кневенагеля и т. [10]. При довольно значительных различиях в конкретной природе субстратов и условиях проведения ключевая стадия всех этих реакций описывается механизмом, показанном на схеме 2.23.
 Схема 2.23 |
 Схема 2.24 |
Если же структуры двух карбонильных компонент различны и оба соединения способны к енолизации, то в общем случае можно ожидать образования четырех продуктов. Именно таким будет результат сложноэфирной конденсации этилацетата и этилпропионата, если проводить ее в классических условиях (действием этилата натрия на смесь этих двух эфиров).
Отсюда ясно, что препаративная ценность конденсаций рассматриваемого типа целиком зависит от того, насколько четко удастся распределить роли: кому быть электрофилом, а кому — нуклеофилом.
В классических вариантах конденсации карбонильных производных разделение ролей достигалось с помощью общего приема, а именно использованием в качестве субстратов реакции соединений, резко отличающихся по своей способности к енолизации. Действительно, по указанному признаку, т. е. по природе субстратов и соответственно области применения, более всего отличаются друг от друга названные выше именные реакции. Скажем, в реакции Перкина — конденсации ароматических альдегидов с ангидридами алифатических карбоновых кислот — «игра» построена на том, что в элект-рофильном компоненте (альдегиде) не содержится а-водородов, что вообще лишает его способности образовывать енсляты. В то же время во второй компоненте, используемой как источник нуклеофила (енолята), такой, как, например, уксусный ангидрид, сильно понижена (в сравнении с альдегидом) реакционноспособность карбонильной функции по отношению к карбанионамтипаенолятов, в силу чего не наблюдается самоконденсации с участием этого реагента. В результате реакция протекает вполне однозначно без образования продуктов кросс-сочетания и приводит с хорошим выходом к образованию производных коричной кислоты.
АгСНО + (СН3СО)2О → АгСН(ОН)-СН2СООАс → АгСН=СНСООН
Однако в настоящее время существует гораздо более общее и эффективное решения проблемы «распределения ролей» в таких реакциях. Произошло это прежде всего благодаря разработке нового поколения сильных и ненуклео-фильных оснований, таких, например, как диизопропиламид лития (LDA), которые позволяют генерировать еноляты практически из любых карбонильных производных, содержащих хотя бы один атом водорода в а-положении, в очень мягких условиях и с полным смещением равновесия енолизации вправо.
Подобная методика открыла возможность селективного и полного превращения одной из карбонильных компоненте енолят в условиях, которые в большинстве случаев исключали возможность самоконденсации. Полученный же таким образом енолят мог далее вводиться в реакцию с добавляемым извне карбонильным соединением (или любым другим электрофилом), ено-лкзация которого в этих условиях уже не могла иметь места (из-за израсходования сильного основания). Подобное разделение стадий генерации карба-ниона и его реакции с электрофильным партнером (см. схему 2.25) позволило в широких пределах и независимо варьировать природу обеих компонент конденсации карбонильных производных, не опасаясь того, что в какой-то момент партнеры «спутают свои роли» {4, 10].
 Схема 2.25 |
Именно таким образом удается, например, достаточно селективно провести сложноэфирную кросс-конденсацию эфиров уксусной и пропионовой кислоты в обоих вариантах:
Разработка совершенных и общих методов генерации стабильных еноля-тов самой различной структуры по сути дела нивелировала существовавшие ранее индивидуальные особенности классических реакций конденсации карбонильных соединений. Поэтому, строго говоря, сейчас уже нет логических оснований для классификации этих методов в традиционных терминах именных реакций (Кляйзена, Реформатского, Перкина и др.) и сохранение этих названий — это просто вполне справедливое признание выдающихся заслуг наших великих предшественников.
Нетрудно заметить, что результатом рассмотренных конденсаций является образование продуктов, содержащих кислородсодержащие заместители в положении 1,3. Это могут быть р-гидроксикарбонильные соединения (если оба компонента альдегиды или кетоны), или р-дикарбонилъные для случая сложноэфирной конденсации. Оба этих типа производных обладают высокой и разнообразной реакционной способностью, что значительно расширяет синтетическую значимость методов их получения. Типичные возможности таких превращений, показанные на схеме 2.26 для продукта конденсации ацетона и уксусного альдегида, альдоля 70, это окисление с образованием р-дикетона 71, восстановление, приводящее к 1,3-диолу 72, и дегидратация, дающая а,р-непредельный кетон 73.
 Схема 2.26 |
Благодаря надежности и прекрасной отработанности методик проведения указанных превращений мы с полным правом можем рассматривать все четыре типа производных 70—73 как продукты конденсации двух карбонильных производных по типу нуклеофил + электрофил. Отсюда непосредственно следует одна из наиболее очевидных рекомендаций ретросинтетического анализа: если в целевой молекуле содержится фрагмент одного из указанных структурных типов, то следует рассмотреть варианты разборки одной или другой из двух связей между 1,3-атомами углерода, несущими кислородсодержащие заместители. Анализ этих вариантов позволит далее выйти к структурам карбонильных предшественников — кандидатов на роли электрофила и нуклеофила в альтернативных вариантах соответствующей карбонильной конденсации (сейчас все такие конденсации принято называть «альдольными реакциями»).
Ретросинтетический анализ производного 74, фрагмента структуры молекулы сложного макролидного антибиотика 6-дезоксиэритронолида В и полупродукта в синтезе последнего, может служить хорошим примером того, насколько конструктивным может быть применение этого простого принципа (схема 2.27) {11].
В показанном фрагменте содержится набор пар 1,3-кислородсодержаших заместителей, что в соответствии со сказанным выше почти автоматически Диктует ретроальдольную разборку по связям С-С внутри этих фрагментов. Последовательность таких ретросинтетических шагов, показанная на схеме, приводит к быстрому упрощению структур предшественников и в конце концов позволяет придти к простейшим исходным веществам (одна из завершающих стадий схемы предполагает разборку по схеме ретрореакции Михаэля, которая будет рассмотрена ниже). Однако также очевидно, что, хотя синтез 74 в соответствии с показанной схемой разборки выглядит простым, эта простота на самом деле обманчива, ибо суть задачи в данном случае состояла в обеспечении полной стереоселективности образования каждой из вновь образующихся связей С—С. Поэтому в действительности потребовалось выполнить огромный объем исследований по разработке путей стереоспецифического проведения конденсаций альдольного типа и дизайну подходящих субстатов, что и позволило в конце концов эффективно выполнить синтез 74, почти не отклоняясь от принципиальной схемы, предложенной на основании достаточно очевидного регросинтетического анализа [11].
 Схема 2.27 |
Конечно, в принципе тот же результат мог бы быть достигнут последовательностью двух стадий, а именно: присоединением по Гриньяру и дегидратацией получающегося карбинола, однако последняя реакция, как правило, протекает с образованием смесей изомерных алкенов, что совершенно исключено самой природой реакции Виттига. На схеме 2.28 показан типичный пример получения метиленциклогексана (79) из циклогексанона, что практически нереально сделать с помощью показанной последовательности реакция Гринмра/дегидратация, но легко достижимо по реакции Виттига с использованием метиленфосфорана (80).
Алкилидснфосфораны типа 80 довольно нестабильны и поэтому их приходится генерировать in situ. Стабильность этих частиц резко возрастает при наличии дополнительных электроноакцепторных заместителей у карбанионного центра, и производные типа 81 уже могут быть выделены в свободном состоянии, и многие из них доступны в виде продажных реагентов. Реакция Виттига с помощью таких реагентов служит удобным путем синтеза а,р-непредельных карбонильных соединений, таких, как 82 (схема 2.28). Дополнительным преимуществом этого метода является возможность обеспечения строгого контроля стереохимии образующейся двойной связи.
 Схема 2.28 |
Открытие реакции Виттига в 1953 г. [ 12Ь] (принесшее ее автору Нобелевскую премию) и последующие разработки ряда модификаций этого метода [12с] существенно расширили арсенал органического синтеза, снабдив синтетиков чрезвычайно мощным инструментом для синтеза олефинов со строго определенным расположением и стереохимией образующейся двойной связи. Благодаря этому стадия разборки двойной связи с выходом к паре предшественников — алкилгалогенид и карбонильное производное (ретрореакция Виттига) — является в настоящее время одним из наиболее надежных приемов ретросинтетического анализа самых разнообразных соединений.
Уместно также отметить, что универсальность реакции Виттига открывает ряд совершенно новых возможностей синтетического применения карбонильных производных. Типичной иллюстрацией могут служить два приведенных ниже примера.
Так, использование метоксиметиленфосфорана (83) (легко получаемого из хлорметилового эфира) в качестве илидной компоненты стало сейчас стандартным путем трансформации альдегидов или кетонов в гомологичные альдегиды типа 84 через стадию образования промежуточного винилового эфира 84а [12а] (схема 2.28).
Другой пример показывает возможность применения метода Виттига в синтезе ацетиленовых призводных, для чего требуется использовать в качестве реагента Виттига дибромметиленфосфоран (85). Оказалось, что этот реагент легко может быть получен взаимодействием трифенилфосфина с тетрабромметаном [12d]. Непосредственным результатом реакции соединения 85 с альдегидами является образование 1,1-дибромалкенов 8ба. Последние под действием бутиллития могут быть превращены в ацетилениды 86Ь, которые в свою очередь по стандартной реакции с электрофилами образуют ацетиленовые производные типа 86с {12е]. Показанная последовательность используется сейчас как удобный путь получения различных ацетиленовых соединений из легко доступных альдегидов.
2.2.3.3. Сопряженное присоединение к аф-непределъным карбонильным соединениям. Аннелирование по Робинсону и присоединение по Михаэлю с независимой вариацией аддендов
 Схема 2.29 |
Первое из этих направлений нам уже хорошо известно и в случае показанной на схеме реакции с енонами его результатом является образование ал-лиловых спиртов — чрезвычайно полезных синтетических полупродуктов. Однако еще более интересные синтетические возможности открывает второй путь, 1,4-присоединение нуклеофилов, известное какреакция Михаэля [13]. В классическом варианте этой реакции в качестве таких нуклеофилов используют стабилизированные карбанионы, производные соединений типа малоново-го эфира или нитрометана, которые генерируют под действием слабых оснований непосредственно в реакционной среде в присутствии акцепторов Михаэля, например, метилвинилкетона (90), как это показано на следующих примерах:
Реакция Михаэля представляет собой очень эффективный способ удлинения углеродной цепи электрофила на три (и более) атома углерода. Читатель, конечно, обратил внимание на то, что типичные акцепторы Михаэля, как, например, (90), — это продукты конденсации карбонильных соединений, которые могут быть получены по схеме альдольной конденсации (см. 73, схема 2.26), реакции Виттига (см. 82, схема 2.28), реакции Перкина или Манниха (см. ниже). Подчеркнем также, что типичными нуклеофильными компонентами реакции Михаэля служат ионные еноляты, производные карбонильных соединений. Таким образом, условия, требуемые для получения акцепторов Михаэля, очень схожи или даже идентичны условиям проведения самой реакции Михаэля. Эти обстоятельства создавали предпосылки для того, чтобы «состыковать» обе реакции — получение акцептора Михаэля и присоединение к нему нуклеофильного реагента — в связанную последовательность превращений, проводимых в одной колбе без выделения промежуточно образующихся продуктов. Более того, можно было ожидать, что функционально замещенные карбонильные соединения, типичные аддукты, получающиеся в результате реакции Михаэля, в тех же условиях могут быть далее вовлечены в такие типичные для них превращения, как, например, внутримолекулярная альдольная конденсация. Первым примером подобного согласованного проведения последовательности реакций карбонильных соединений явилосьаннелирование по Робинсону [14а,B], стандартный путь создания шестичленного цикла, — метод, широко применяемый в полном синтезе множества природных соединений. Типичный пример такой последовательности приведен на схеме 2.30.
Ключевая стадия показанной цепочки превращений — присоединение енолята 91 по двойной связи енона 90 [14с] (реакция Михаэля). Первичным продуктом этой реакции является тоже енолят-анион 92, способный к обратимой изомеризации в енолят 93. Нуклеофильный центр последнего пространственно сближен с имеющимся в молекуле электрофильным центром, карбонильной группой циклогексанового кольца, благодаря чему в условиях реакции достаточно легко протекает внутримолекулярная альдольная конденсация, сопровождающаяся дегидратацией, и в результате образуется би-циклический ендион 94. Показанный дикегон является одним из важнейших промежуточных полупродуктов в синтезе полициклических терпеноидов и стероидов, поскольку он содержит имеющуюся во многих из этих соединений систему А/В циклов, ангулярную метальную группу, кетонную группу в цикле В и еноновый фрагмент в цикле А, что обусловливает возможность реализации последующих синтетических трансформаций самых различных типов.
 Схема 2.30 |
Препаративные достоинства аннелирования по Робинсону очевидны. Последовательность стадий 90 + 91 -» 94 проводится в одну операцию. Более того, генерирование енолята из кетона 95 и акцептора Михаэля 90 из 96 также могут проводиться в одном реакционном сосуде. Последнее особенно важно из-за малой устойчивости метилвинилкетона (90) к длительному хранению. Генерация 90 in situ осуществляется посредством обработки четвертичной аммониевой соли 96 сильным основанием [14а]. Таким образом, если смесь реагентов 95 и 96 нагревать в присутствии сильного основания (амид натрия), то запускается показанная на схеме 2.30 последовательность превращений, даю-шая в конце концов бициклический дикетон 94. К сказанному можно добавить, что синтетический эквивалент енона 90, аммонийная соль 96, может быть в свою очередь легко получена из тривиальных соединений (ацетона, формальдегида и диэтиламина) по реакции Манниха [14d]) — реакции, в об щем-то очень близкой вышеописанным карбонильным конденсациям, с последующим N-алкилированием получаемого продукта метилиодидом.
Читатель мог заметить, что показанное на схеме 2.30 превращение моноциклического дикетона 95 в бициклический продукт 94 (циклогексаноанне-лирование) по сути дела представляет собой последовательность двух тривиальных реакций, а именно: присоединения по Михаэлю и альдольной конденсации. Почему же, в таком случае, этому синтетическому протоколу присвоено название «аннелирование по Робинсону»? Конечно, и альдольная конденсация, и реакция Михаэля были открыты задолго до исследований Робинсона. Однако безусловной заслугой последнего было осознание стратегических преимуществ синтетических решений, основанных на исчерпывающем использовании потенциала функций, имеющихся в исходных веществах. По сути дела Робинсоном была предложена новая стратегия построения шестичленного фрагмента с помощью тандемной последовательности простых и надежных реакций. Смысл этой стратегии по существу очень прост. Он заключается в том, что карбанионный интермедиат 92, образующийся на первой стадии реакции Михаэля, не перехватывается протоном из среды (как это обычно происходит в классической методике проведения реакции Михаэля) с образованием ковалентного продукта 92а, а используется на следующей стадии в качестве генерированного insituнуклеофила, реагирующего (через стадию эквилибрирования с енолятом 93) с карбонильным электрофнлом по схеме внутримолекулярной альдольной конденсации (очевидно, что необходимым условием такого хода реакции является отсутствие в среде активных доноров протона). Это принципиальное преимущество можно в общем виде уяснить, если сравнить показанные на рис. 2.5 схемати ческие энергетические профили двух вариантов последовательностей для преврашения 95 в 94: (а) по схеме классической реакции Михаэля через ковалентный аддукт 92а и (B) по методу Робинсона через интермедиаты 92 и 93.
К настоящему времени разработано множество вариантов проведения тан-демных последовательностей превращений, аналогичных показанной на схеме 230, для самых разнообразных типов акцепторов Михаэля и а,р-непредельные карбонильных производных, и аннелирование по Робинсону считается сейчас одним из наиболее общих и надежных способов построения циклогексеноно-вого фрагмента почти в любом структурном контексте [14Ь,е]).
 Рис 2.5 Схематические энергетические профили для двух вариантов образования 94 взаимодействием 95 и 90: классический, с раздельным выполнением стадий (а) и с выполнением обеих стадий в связной последовательности в одном реакционном сосуде (по Робинсону) (/>) а — исходный дикетш 95 образует енолят 91, реакция которого с электрофилом 90 дает промежуточный карбанион 92. Последний присоединяет протон из среды и превращается в ко-валентное соединение 92а. Для выполнения следующей стадии необходимо снова затратить определенную энергию для генерации енолята 93, который и превращается далее в продукт 94. B — исключается ненужный «спуск с горы» (92 -> 92а) и повторный подъем в гору (92а -» 93), а промежуточный енохят 92 непосредственно используется (через эквилибрирование с 93) на завершающей стадии. |
Сказанное выше является по сути дела всего лишь логическим следствием классической схемы описания процесса нуклеофильного присоединения по кратным связям как двустадийной реакции. Примечательно, однако, что на основе подобного анализа удалось разработать новую и очень продуктивную методологию, применимую для решения широкого круга синтетических задач. Одним из первых примеров успешного использования последовательности независимых стадии присоединения Nu и Е по двойной связи акцептора Михаэля был описанный Сторком [ 15а] синтез аддукта 97 (схема 2.31) — полупродукта в полном синтезе полициклического алкалоида ликоподина.
 Схема 2.31 |
Как показано на этой схеме, на первой стадии енон 98 реагирует с арил-магнийкупратным реагентом 99, давая продукт присоединения карбаниона Аг, енолят 100. Последний при последующей обработке электрофилом, ал-лилбромвдом, превращается в конечный продукт 97. Суммарным итог показанного превращения — «сборка» целевой молекулы из трех предшественников с образованием двух новых связей С-С. Здесь также уместно подчеркнуть, что на примере этого синтеза бьшо показано принципиально важное значение применения купратных реагентов в качестве нуклеофилов на первой стадии реакции, присоединении по Михаэлю. Во-первых, реагенты этого типа (например, 99) обеспечивают практически полную селективность атаки по р-углеродноу атому сопряженной системы, что, как правило, трудно достижимо для реагентов типа литий- или магнийорганических соединений. Во-вторых, получающиеся в результате этой стадии купратные еноляты (например, 100) из-за своей пониженной основности и нуклео-фильности, являются существенно более стабильными интермедиатами по сравнению с соответствующими литий- или магнийпроизводными и менее склонны, чем последние, к участию в побочных реакциях. Благодаря этим особенностям именно купратные реагенты чаще всего используются в качестве нуклеофилов в реакциях типа присоединения по Михаэлю [ 15b-d].
К настоящему времени описаны многие десятки синтезов соединений различных типов, выполненных по обшей схеме трехкомпонентного сочетания, представленной выше для синтеза 97, с использованием самых разнообразных акцепторов Михаэля, нуклеофилов (как правило, купратного типа) и электро-филов. Благодаря показанной возможности почти неограниченных вариаций в природе всех участвующих компонент [15е], тандемная последовательность раздельных стадий — присоединения нуклеофила по Михаэлю/алкилирова-ние енолята — стала одним из самых эффективных стратегических приемов в современном органическом синтезе (подробнее об этом см. разд. 3.2.7).
перейти в каталог файлов