Органический синтез наука и искусство. Р. Кейпл органический синтез наука и искусство перевод с английского профессора, д-ра хим наук В. А. Смита и профессора, д-ра хим наук А. Ф. Бочкова Москва Мир 2001
 Скачать 11.79 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
2.6.2.2. Пят- и шестичленные циклы Благодаря минимальным искажениям валентных углов и минимальному напряжению, обусловленному взаимодействием несвязанных групп, пяти- и шестичленные циклы (как и ведущие к ним переходные состояния) оказываются наиболее энергетически выгодными среди всех циклических систем. Это является одной из основных причин, обусловливающих тот хорошо известный факт, что образование такого рода циклических систем может протекать почти самопроизвольно, если к этому есть хоть малейшая возможность. В этих случаях практически исключаются конкурирующие межмолекулярные реакции, и практически все обычные методы создания связи С-С оказываются не только в принципе пригодными, но и реально применимыми для решения задач создания такого рода циклических фрагментов. Ниже мы рассмотрим лишь некоторые характерные примеры. Внутримолекулярное взаимодействие енолятного нуклеофила и карбонильного электрофила, приводящее к образованию шестичленного цикла, — хорошо известная реакция 1,5-дикарбонильных соединений, являющаяся ключевой стадией в методе аннелирования по Робинсону (см. разд. 2.2.3,3). Как показано на схеме 2.108, в принципе в такой системе возможно образование не только производных циклогексана [путь (1)], но и альтернативное направление, приводящее к замыканию четырехчленного цикла [путь (2)], которое, однако, практически не реализуется.
Столь же высока селективность внутримолекулярной альдольной конденсации 1,4-дикарбонильных соединений (например, дикетонов 282, схема 2.109), приводящей к исключительному образованию пятичленного цикла (альтернативное направление реакции в данной системе давало бы трехчленный цикл, что в общем случае энергетически несравненно менее выгодно). Подобная циклизация является одним из наиболее универсальных способов синтеза производных циклопентенона [29а].
На схеме показан также пример селективного превращения 1,6-дикетона 283 в соответствующий ацетилциклопентенон. В данном случае также не реализуется возможность протекания конкурентной реакции, которая должна была бы приводить к замыканию семичлснного цикла. Типичные варианты синтезов требуемых 1,4-дифункциональных производных и юс последующей циклизации с образованием пятичленного цикла, основанные на химии карбонильных соединений, представлены на конкретных примерах на схеме 2.110 [29Ь]. Так, получение циклопентенона 284 начинается с формил-анионного эквивалента 285, алкированием которого получают продукт 286. Последний далее по реакции Михаэля с метилвинилкетоном (с последующим удалением защиты кетонной функции) превращается в 1,4-дикетон 287, циклизация которого и дает целевой продукт [29с]. В коротком синтезе бициклического продукта 288 [29d] дважды использовано двойное алкилирование 1,2-бис-енолятов. На первой стадии реакции бис-енолят диметилсукцината алкилируют 1,3-дибромпропаном, что приводит к построению первого циклопентанового фрагмента. На следующей стадии повторно генерируют 1,2-бис-енолят, который далее также алкилирует-ся бифункциональным электрофилом, в роли которого на этот раз выступает 4-бромбутанон-2.
Бифункциональный реагент 289, содержащий нуклеофильную и электро-фильную фуппы, бьи разработан для построения циклопентанового фрагмента, содержащего экзометиленовую группу, по схеме реакции Михаэля. В этой схеме енолятный интермедиат 290, образующийся при взаимодействии циклогексенона с 289, немедленно реагирует с имеющимся в последнем хлоралкильным электрофилом, что и дает требуемый продукт 291 [29е]. В довольно необычном бифункциональном реагенте 292 содержится мало-натная группировка и остаток а,|3-непредельного эфира. Первый из этих фрагментов «сработал» как С-нуклеофил в межмолекулярной реакции Михаэля с метилвинилкетоном, которая привела к образованию енолята 293. Благодаря наличию в этом интермедиате как енолятного фрагмента, так и группировки а,р-непредельного эфира, легко протекала внутримолекулярная реакция Михаэля, что и привело к образованию циклопентанового производного 294. Надо отметить, что реагент 292 был специально спроектирован с тем, чтобы проверить саму идею синтетического использования последовательности двух реакций Михаэля (межмолекулярной и внутримолекулярной) [29f|. Эффективным методом синтеза циоопентенонов различного строения является катализируемая кислотами циклизация диен-1,4-онов-3, открытая более полувека назад и известная как реакция Назарова [29g] (см., например, превращение 295 в 296, схема 2.111). Первоначально синтетическая полезность метода ограничивалась необходимостью применения сильных кислот и довольно жестких условий проведения реакции. Однако очевидный синтетический потенциал этого превращения стимулировал разработку более приемлемых методик, благодаря чему к настоящему времени циклизация по Назарову превратилась в почти универсальный метод [29h]. Среди ряда методов получения субстратов для этой циклизации один из наиболее удобных основан на 1,2-присоединении виниллитиевых производных по карбонильной группе а,р-непредельных альдегидов, как это показано на схеме 2.111 на примере синтеза диенона 295. Богатейшим источником для разработки методов синтеза циклических структур является химия комплексов переходных металлов. В разд. 2.6.3.4. мы рассмотрим некоторые обшие подходы к разработке и
В заключении этого раздела нельзя не сказать о том, что легкость образования пяти- и шесгичленных циклических структур особенно наглядно проявляется на примерах синтеза гетероциклических систем, где ключевой стадией является создание связи углерод-гетероатом. Набор некоторых примеров такого рода превращений приведен на схеме 2.112. Образование малеинового ангидрида (299) или валеролактона (300) может протекать самопроизвольно при умеренном нагревании или в еще более мягких условиях в присутствии следов минеральной кислоты. Особенно легко проходит образование пяти- и шестичленных полуацеталей из соответствующих гидроксикарбонильных соединений. Так, в водном растворе ациклическая форма глюкозы 301 присутствует в исчезающе малом количестве, а основными изомерами в равновесии являются циклические формы 301Ь и 301а, с преобладанием последней. На самом деле производные моносахаридов могут существовать в ациклической форме, только если защитить альдегидную группу или гидроксильные группы в положениях 4 и 5. Образование тетрагидрофуранового производного 302 из соответствующего 1,4-диола — реакция, легко протекающая под действием кислого катализатора и практически не осложненная образованием олигомеров. Последнее осложнение практически неизбежно, если попытаться в этих же условиях превратить 1,6-диол в соответствующий семичленный гетероцикл. На примерах синтезов пиразола 303 и изоксазола 304 показан хорошо известный и общий метод синтеза различных гетероциклов на основе легко получаемых производных пентандиона-1,3. Огромное множество гетероцикличсских производных самой различной структуры получают на основе сходных по типу методов, включающих реакции различных полифункциональных карбонильных соединений с гетероатомными нуклеофилами.
Здесь уместно также вспомнить о защите карбонильных соединений или диолов путем образования циклических ацеталей или кеталей. Как мы уже видели, эти реакции протекают в очень мягких условиях и строго селективно, что объясняется именно выгодностью образования пяти- или шести-членных циклических производных. 2.6.2.3. Циклы большего размера. Принципы макроциклизации. Эффекты многоцентровой координации
По мере снижения скорости лактонизации все в большей степени преобладающим становится межмолекулярная конденсация с образованием оли-гомерных сложных эфиров. Так, например, практически невозможно получить десятичленный лактон 307 из предшественника 308 в условиях, оптимальных для получения пяти- или шестичленных циклов; основным продуктом при этом неизменно будет олигомер 309. Изменить ход событий в желательном направлении можно, очевидно, двумя способами: путем селективного подавления межмолекулярной реакции либо путем форсирования внутримолекулярной. Однако сложность задачи состоит в том, что по своему химизму эта две реакции тождественны. Поэтому разобранные нами ранее принципы управления селективностью реакции в данном случае не могут быть эффективными. Тем не менее эта задача оказалась разрешимой.
Классический метод проведения макролактонизации был разработан в группе Цитлера в 1930-х годах [30с]. Суть этого метода — использование условий высокого разбавления. В этих условиях резко уменьшается вероятность межмолекулярных столкновений и соответственно подавляется образование олигомерных продуктов. В то же время скорость внутримолекулярной реакции не зависит от концентрации субстрата, которая в общем случае не может повлиять на вероятность встречи двух концов одной и той же молекулы. Этот метод вполне универсален, и с его помощью в 1930—50-х годах были выполнены многочисленные синтезы соединений, содержащих циклы среднего и большого размеров [30с]. Тем не менее явные технические неудобства этого метода (малые количества вещества при большом количестве растворителя) требовали разработки альтернативных путей, основанных на избирательном форсировании внутримолекулярной реакции. Проблема макролактонизации встаца с особой остротой в 1960-х годах, когда начались интенсивные работы по полному синтезу природных антибиотиков, содержащих в своем составе макроциклические лактонные циклы (макролиды). В результате серии углубленных исследований проблему создания препаративно удобных методов получения макроциклических лакто-нов с почти любым размером цикла удалось решить [30d]. Один из наиболее успешных подходов основан на принципе двойной активации по обеим концам циклизуемого субстрата, как это показано на схеме 2.114 для общего случая превращения оксикислот типа 310 в лактоны 311. На начальной стадии оксикислота 310 превращается в соответствующий 2-пиридинотиоэфир 312. Стадия лактонизации проводится путем прибавления тиоэфира 312 в кипящий ксилол. При этом с хорошим выходом и без использования высокого разбавления могут быть получены макролактоны, в том числе и для п = 10 - 14 (наиболее часто встречающийся размер цикла в макролидах).
По-видимому, наблюдаемая предпочтительность лактонизации по сравнению с межмолекулярной этерификацией обусловлена возможностью промежуточного образования бетаиновых производных 312а и 312Ь (за счет внутримолекулярного переноса протона), что существенно ускоряет внутримолекулярную циклизацию (для описания эффекта предложен термин — «электростатическое стимулирование») [ЗОе]. Иллюстрацией эффективности этого подхода может служить синтез природного макролида ресифейолида (313), содержащего 12-членный цикл, из оксикислоты 314 с выходом 52% [30f]. Совершенно иной подход к решению проблемы обеспечения эффективности внутримолекулярной циклизации появился благодаря пионерским исследованиям Педерсена [2с] по синтезу краун-эфиров. Действительно, уже в одной из первых его работе сообщалось об удивительном факте, а именно об образовании с высоким выходом 18-членного полиэфира 315 при взаимодействии 2 экв. пирокатехина (316) с 2 экв. бис-(2-хлорэтилового) эфира (317) (схема 2.115). Удивительном было то, что в этом синтезе макроцикла вовсе не требовалось высокого разбавления. Действительно, получение 1 моля (360 г) продукта 315 потребовало использования всего лишь 5 л растворителя!
Наблюдаемая эффективность реакции была объяснена матричным эффектом иона натрия, который благодаря образованию координационных связей с атомами кислорода способен эффективно стабилизировать квазициклическую конформацию субстрата 318 на стадии циклизации. Тем самым обеспечивается принудительное сближение реагирующих центров, резко облегчающее образование циклического продукта — натриевого комплекса 315а. Декомплексация последнего и дает 18-членный краун эфир 315. Та же реакция при попытке ее проведения в присутствии гидроксида лития или аммония не дает 315, а приводит к образованию ациклических олиго-мерных эфиров. Последующие исследования надежно подтвердили справедливость концепции многоцентрового связывания, и на этой основе развилась самостоятельная область органической химии, о которой мы более подробно поговорим в гл. 4. Концептуально сходный подход, основанный, однако, на другом типе связывания, был успешно применен в синтезе некоторых макроциклических алкалоидов, как это показано на схеме 2.116. Лактам 319, содержащий 13-членный цикл, является основным структурным фрагментом алкалоида целасинина. В исследованиях Ямамото с сотр. [30g] в качестве наиболее естественного предшественника для синтеза 319 был избран триамин 320, поскольку синтез последнего был легко осуществим, а его превращение в 319 требовало «всего лишь» внутримолекулярного образования амидной связи. Однако сложность задачи состояла в том, что требовалось обеспечить региоселективность внутримолекулярного аминолиза сложноэфир-ной группы с участием только терминальной аминогруппы и сделать мак-роциклизцию более предпочтительным направлением реакции, чем олиго-меризация. Очевидно, что для решения этих задач необходимо было каким-то образом стабилизировать требуемую циклическую конформацию субстрата 320. В данном случае этого удалось добиться благодаря использованию бора в качестве временного связующего звена. Действительно, было хорошо известно, что производные бора легко образуют координационные связи с аминами и способны превращаться в соединения с ковалентной связью В-Н, которая может подвергаться гидролитическому расщеплению в слабокислых условиях. Ближайшей моделью требуемого превращения могла служить ранее описанное превращение триамина 321 в триазаборабициклсщекан (323) под действием три с-(ди метилами но)борана 322. Оказалось, что в практически тех же самых условиях можно провести циклизацию 320 с образованием бициклического интермедиата 320а. Жесткая структура последнего, очевидно, обеспечивала требуемое сближение этокси-карбонильной и аминной групп, поскольку стадия образования лактамной связи спонтанно протекала в этих же условиях, и обработка реакционной массы хлоридом аммония дала продукт 319 с выходом 77% [30g]. Подчеркнем, что в последнем случае, так же как и при синтезе краун-эфира 315, не было нужды прибегать к технике высокого разбаачения, так как требуемый результат — предпочтительность внутримолекулярного пути — обеспечивался благодаря фиксации требуемой геометрии субстрата за счет вспомогательных факторов, играющих роль, так сказать, «организующего начала». Ниже мы еще не раз сможем убедиться в том, насколько эффективным может быть подобный прием при решении синтетических задач самого различного рода.
 перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
