Органический синтез наука и искусство. Р. Кейпл органический синтез наука и искусство перевод с английского профессора, д-ра хим наук В. А. Смита и профессора, д-ра хим наук А. Ф. Бочкова Москва Мир 2001
 Скачать 11.79 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
2.6.4. Радикальные реакции и их роль в синтезе циклических соединений Как мы уже отмечали, большинство методов образования связей С—С в полном синтезе основано на гетеролитических реакциях или на реакциях циклоприсоединения. Причины того, что гемолитические реакции до недавнего времени находили лишь ограниченное применение в лабораторном органическом синтезе, легко понять, если вспомнить о некоторых известных особенностях механизма этих реакций. Типичная схема механизма цепной гемолитической реакции включает стадии инициирования (т. е, генерации радикальной частицы), роста цепи и ее обрыва, как это показано в упрощенном виде на схеме 2.139 для случая радикального присоединения по двойной связи.
Легко понять, что результат подобной реакции может быть синтетически полезным лишь втом случае, если радикал А, образуемый при присоединении инициатора R' по двойной связи субстрата, может быть немедленно перехвачен с образованием стабильного адцукта. На схеме в роли такого перехватчика показан донор водорода, исходный реагент R—Н. Если подобное не может произойти, то интермедиат А будет реагировать со следующей молекулой исходного алкена, давая интермедиат А, и этот цепной процесс будет продолжаться, приводя в конце концов к образованию смеси олигомсрных продуктов. Поэтому в тех случаях, когда гемолитические реакции присоединения по кратной связи используются в синтезе ациклических продуктов, их обычно проводят в присутствии значительного избытка реагента для обеспечения пре -имущественного образования аддуктов состава 1:1. В качестве типичного примера на схеме 2.139 приведен синтез ацеталя левулинового альдегида (415) реакцией радикального присоединения ацетальдегида (берется в большом избытке) к ацеталю акролеина (гемолитическое гидроацилирование [35а]). Несмотря на сказанное выше, синтетический потенциал гемолитических реакций огромен, и прежде всего потому, что радикальные частицы относятся к числу высокоактивных интермедиатов, а потому их присоединение по кратным связям протекает достаточно легко и, что немаловажно, в нейтральных условиях. К этому следует также добавить, что подобные реакции малочувствительны по отношению к полярным эффектам в молекуле непредельного субстрата и их можно проводить при наличии самых различных функциональных заместителей, в том числе и таких, присутствие которых исключает саму возможность использования нуклеофильных или электрофильных реагентов. Осознание этих преимуществ привело к разработке нового подхода к использованию гемолитических реакций, который в настоящее время зарекомендовал себя как один из наиболее эффективных путей синтеза различных циклических соединеиий. Покажем суть этого подхода на модельном примере превращений 5-гексенильного радикала 416. Если генерировать этот радикал из подходящего предшественника (например, гомолизом связи С—I соответствующего 5-гексенилиодида), то немедленным результатом этого будет внутримолекулярная циклизация (ибо, как мы знаем, образование пяти- или шестичленных циклов протекает легче, чем линейная олигомеризация). Образующиеся при этом циклические радикалы 417а или 417Ь не должны быть особенно активными агентами присоединения по кратной связи исходного ковалентного предшественника и при наличии в среде радикальной «ловушки» (восстановителя или окислителя) будут образовывать соответствующие стабильные продукты. Экспериментально было найдено, что основными продуктами реакции исходного 5-гексенилиодида в условиях гемолитических превращений являются производные циклопентана, и, следовательно, циклизация радикального интермедиата 416 в основном дает метиленцикло-пентильный радикал (417а) (схема 2.139) [35Ь]. Надо сказать, что преимущественное образование пятичленных циклов при циклизации радикальных интермедиатов — это общая закономерность, не зависящая от конкретных особенностей реакции и природы инициирущих ее реагентов. Ниже мы рассмотрим более подробно конкретные синтезы с использованием гемолитического присоединения по кратным связям как хорошую иллюстрацию тех новых и уникальных возможностей, которые открываются при вдумчивом использовании вообще-то очень старых реакций. По-видимому, одним из первых примеров эффективного использования гемолитического присоединения для получения полициклических продуктов был синтез полициклических у-лактонов, разработанный Кори [35с]. Здесь в качестве базовой реакции было выбрано хорошо известное гемолитическое присоединение по кратным связям а-карбонил-радикалов, образующихся при окислении карбоновых кислот солями марганца. Основные стадии этой реакции показаны на схеме 2.140 на примере превращения стирола в лактон 418. Реакция начинается как присоединение радикала 419 (образуемого за счет окисления уксусной хислоты по а-углеродному атому) по двойной связи стирола. Получающийся при этом радикальный интермедиат 419а окисляется в карбокатион 419Ь, который циклизуется с образованием лактона 418. В этом методе используют большой избыток уксусной кислоты и окислителя по отношению к олефину, что практически снимает проблему образования олигомерных продуктов. Замечательной оказалась эффективность этой реакции во внутримолекулярном варианте, предложенном Кори. Действительно, трансформация субстратов 420—422 в соответствующие трициклические лактоны 423—425 протекала гладко, в мягких условиях и с высокой регио- и стереоселективностью образования продуктов [35с]. Пожалуй, нелегко было бы предложить другие схемы получения таких лактонов, сравнимые по краткости и простоте исполнения с показанными на схеме 2.140. Отметим также, что синтез требуемых субстратов легко осуществим из доступных исходных с помощью довольно очевидных реакций. В реакциях, показанных на схеме 2.140, важнейшей стадией является окисление радикального интермедиата в карбокатион как способ обрыва цепи! Альтернативный и, пожалуй, более общий подход был разработан с использованием системы, содержащей и радикальный инициатор, и донор водорода. Чаще всего для этой цели применяется пара: азо-бис-изобутиронит-рил (AIBN) и трибутилстаннан Bu3SnH. В этой системе Bu3SnH играет двойную роль. Первоначально он служит источником радикалов Bu3Sn-, генерируемых под действием AIBN (стадия инициирования, см. схему 2.141), а на завершающей стадии реакции Bu3SnH выступает в роли донора водорода, служащего ловушкой радикалов и агентом роста цепи. Препаративная ценность этого подхода была убедительно продемонстрирована в работах Сторка [35d], который разработал простой и элегантный синтез систем, содержащих оксациклопентановый остаток, исходя из простейших предшественников. Типичный пример предложенной последовательности превращений показан на схеме 2.141 на примере получения тетра-гидрофуранового производного 426.
В развитие этого подхода Сторком [35f] был разработан оригинальный путь получения бициклического соединения 432, ключевого полупродукта в синтезе простагландинов, в котором искусно скомбинирована последовательность внутри- и межмолекулярных реакций радикального присоединения (схема 2.142). В качестве исходного соединения в этом синтезе был взят моноэфир оптически активного диола 433, из которого обычным путем был получен иодацеталь 434. Далее последовала стандартная реакция 434 с системой AIBN-Bu3SnH с тем отличием, что в реакционную среду был добавлен избыток енона 435. Благодаря этому последовательность событий — отрыв атома иода с образованием радикала 434а и циклизация последнего с образованием бициклического радикала 434Ь — завершается не отрывом водорода от Bu3SnH, как это обычно бывает (см. схему 2.141), а взаимодействием с акцептором 435, после чего происходит перенос водорода и образуется требуемый продукт 432. Его выход в расчете на исходный 433 составил 75%. Всего лишь 4 дополнительных довольно простых стадии потребовалось для превращения 432 в простагландин PGF2a. 2.7. Расщепление связей С-С и перестройка углеродного скелета как синтетические методы Выше мы обсудили основные типы реакций и методов, используемых для образования связей С-С углеродного скелета ацикличгских или циклических молекул. Этот набор должен быть дополнен еще группой методов, в которых связь С—С подвергается расщеплению. Такие «деструктивные» методы могут служить очень существенным дополнением к уже рассмотренным «конструктивным» методам, поскольку во многих случаях целесообразность использования того или иного из конструктивных методов определяется возможностью целенаправленно осуществлять изменение скелета собираемой структуры. 2.7.1. Расщепление одинарных связей С-С Пожалуй, наиболее известный и очевидный пример конструктивной роли «деструктивной» реакции — декарбоксилирование алкилированных производных ацетоуксусного или малонового эфира. По сути дела именно легкость осуществления этой стадии и является предпосылкой для широкого использования всего комплекса синтетических реакций, в которых эти реагенты применяются как синтетические эквиваленты С3- или С2-синтонов. Разумеется, декарбоксилирование может потребоваться не только в случае синтезов, основанных на применении малонового или ацетоуксусного эфиров. Необходимость в такой операции может возникать достаточно часто, что легко понять, если вспомнить богатые синтетические возможности использования карбоновых кислот и их производных как субстратов в таких реакциях, как диеновый синтез, присоединение по Михаэлю, конденсация Кляйзена, а-алкилирование енолятов и многие другие. Во всех этих случаях непосредственными продуктами реакций являются карбоновые кислоты или их производные. Поэтому универсальность применения подобных методов для синтеза соединений самых различных классов напрямую зависит от возможности достаточно легкого удаления карбоксильной группы из молекулы после того, как ее активирующая роль уже сыграна. Этого удается достичь с помощью многочисленных реакций, химическая сущность которых сводится к разрыву связи R-COOH с отщеплением стабильной молекулы ССЬ или СО. Упомянутое выше декарбоксилирование р-дикарбонильных производных не требует особых ухищрений: оно протекает особенно легко (при умеренном нагревании) благодаря наличию второй карбонильной группы, роль которой ясна из схемы механизма, показанного для модельного примера 436 (схема 2.143).
В отсутствие такой активирующей группы приходится применять более жесткие методы удаления «лишней» карбоксильной функции, основанные главным образом на гемолитических реакциях. К таковым относится прежде всего термолиз mpem-бутиловых эфиров пероксикислот 437 [36а], которые получают стандартным методом ацилирования т/>ет-бутилгидропероксида хлорангидридом соответствующей карбоновой кислоты. Декарбоксилирование протекает как гемолитический разрыв связи О-О, сопровождающийся элиминированием СО2 и восстановлением образующегося радикала донором водорода, в роли которого обычно используют углеводороды типа 438 (см. схему 2.143). Некоторые примеры синтетического использования этого метода будут даны в конце этой главы. Другим обычно применяемым методом является декарбоксилирование с помощью тетраацетата свинца [36Ь|. В зависимости от строения субстрата, а также условий проведения реакции ее продуктами могут быть либо алкан, либо алкен, либо соответствующее ацетоксипроизводное (схема 2.144). Образованию алканов более всего способствует проведение реакции в присутствии хорошего донора водорода. Часто такое декарбоксилирование проводится в условиях облучения в хлороформе, как это показано на примере превращения циклобутанкарбоновой кислоты в циклобутан [36с]. Напротив, если проводить декарбоксилирование под действием тетраацетата свинца, но в присутствии соокислителя, такого, как ацетат меди, то преимущественным продуктом может стать алкен [36d]. Применение последнего варианта для декарбоксилирования вицинальных дикарбоновых кислот — хороший и общий метод синтеза соответствующих алкенов [36Ь] (схема 2.144). Этот метод часто используется в синтезе напряженных и каркасных углеводородов, где особенно удобно проводить построение углеродного скелета с помощью диенового синтеза с использованием ди-енофилов типа малеиновой кислоты или ацетилендикарбонового эфира [Збе]. Как было неоднократно показано, множество методов образования связи С-С основано на использовании карбонильной группы в качестве активирующей функции, позволяющей вводить самые различные структурные фрагменты по а-атомам углерода, соседним с карбонилом. Продукты таких реакций также являются карбонильными соединениями. Их можно трансформировать далее как без изменения углеродного скелета (например, путем нуклеофильного присоединения по карбонилу), так и с разрывом связи между а-атомом углерода и карбонильной группой. Разрыв связи С-СО достигается с помощью реакции Байера—Виллигсра, состоящей в окислении кетонов надкислотами (или пероксидом водорода в щелочной среде). Эта реакция протекает как нуклеофильное присоединение по карбонильной группе с образованием пероксиадпукта 439, который далее претерпевает перегруппировку (С→O 1,2-сдвиг алкильной группы), образуя сложный эфир (для ацикли-ческих кетонов) или лактон (для циклическихкетонов) (см. схему 2.145) [37а].
Для этой реакции характерна высокая регио- и стереоселективность. В случае несимметричных кетонов направленность реакции контролируется миграционной способностью алкильной группы, которая в общем коррелирует со стабильностью соответствующих карбокатионов (третичная > вторичная » первичная). Таким образом, с помощью этой реакции любые метилкетоны общей формулы 440 могут быть превращены в соответствующие ацетоксипроиз-водные, независимо от характера группы R. Также избирательно проходит окисление а-алкилзамещенных циклогексанонов 441 в лактоны 442, производные вторичных спиртов [37Ь]. Возможность проведения окисления в мягких условиях особенно важна, когда речь идет об окислении кислотолабилъ-ных веществ, как, например, в случае реакции 443 → 444 [37с]. Интересно, что реакция Байера—Виллигера может протекать селективно даже в тех случаях, когда в молекуле субстрата имеется такая функции, как двойная связь, также способная окисляться надкислотами. В этих случаях требуемая селективность может быть обеспечена просто подбором предельно мягких условий проведения реакции (см. превращение 445 → 446[37d], схема 2.145). Полное сохранение конфигурации углерода мигрирующей группы также является чрезвычайно важной особенностью окисления по Байеру— Виллиге-ру. Наглядный пример эффективности синтетического применения реакции Байера—Виллигера можно найти в исследованиях Грико [37с] по полному синтезу антибиотика калыдамицина. Одним из ключевых промежуточных продуктов в этом синтезе является лактон 447, в котором содержится три хиралъных центра у соседних атомах углерода (схема 2.146). Исходным соединением для получения этого продукта служил бициклический кетон 448, полученный по схеме диенового синтеза. Благодаря наличию емн-метильной группы в мостике метилирование 448 протекало с исключительным образованием энйй-изомера 449. Окисление последнего по Байеру—Виллигеру с последующим омылением лактонного цикла гладко приводило к моноциклической ок-сикислоте 450, в которой уже имеются требуемые хиральные центры. Лакто-низация этой кислоты проходила с аллилъной перегруппировкой и дала бициклический продукт 451, из которого с помощью серии трансформаций был получен циклопентанон 452. Окисление последнего по Байеру—Виллигеру с сохранением конфигурации дало с высоким выходом целевой лактон 447. Последний содержал требуемую комбинацию хиральных центров, причем геометрия этого продукта однозначно определяла стереохимию следующей стадии — метилирования енолята, что позволило превратить 447 в стереохимиче-ски чистый лактон 453, из которого далее в несколько стадий был получен один из строительных блоков в синтезе кальцимицина — триол 454.
Что касается расщепления неактивированных связей С—С, то здесь препаративное значение имеют лишь методы, основанные на селективном расщеплении 1,2-гликолей под действием периодата (реакция Малачраде, или периодатное окисление) в водной среде или тетраацетата свинца в органических растворителях [38а,B]. Результатом этого превращения является образование двух карбонилсодержаших продуктов. Окисление проходит через образование циклических продуктов, таких, как показанный на схеме 2.147 эфир 455.
Превращение показанного типа особенно важно в химии полигидрок-сильных соединений, гаких, как углеводы. Многочисленные синтезы хиральных соединений из доступных углеводов основаны на возможности в необходимый момент осуществлять такое расщепление. Рассмотрим, например, как с помощью такой реакции решается задача получения оптически чистого D-глицеринового альдегида (456, схема 2.148).
Доступный природный D-маннит (457) сначала переводят в бис-ацето-нид 458, после чего остающуюся 1,2-гликольную группу окисляют тетра-ацетатом свинца. Образующиеся в результате такого разрезания молекулы «половинки» идентичны и представляют собой не что иное, как энантиомерно чистое изопропилиденовое производное D-глицеринового альдегида (459), получаемое таким методом с выходом 70-80% [38с].  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
