Органический синтез наука и искусство. Р. Кейпл органический синтез наука и искусство перевод с английского профессора, д-ра хим наук В. А. Смита и профессора, д-ра хим наук А. Ф. Бочкова Москва Мир 2001
 Скачать 11.79 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
СО. Поэтому каждому синтону должны быть поставлены в соответствие определенные реагенты — реально существующие, достаточно доступные соединения, обеспечивающие возможность введения в строющуюся молекулу данного фрагмента. Сами реагенты нередко в обиходной речи также называют синтонами, что, вообще говоря, просто неверно, уже хотя бы потому, что при этом нивелируется различие между абстрактным понятием и его материальным воплощением, а термин «синтон» прибретает просто оценочный смысл («ну очень хороший синтетический реагент!»). На самом же деле этот термин не является просто еще одним из современных модных словечек, а отражает определенный способ анализа синтетических проблем, основанного на предельно обобщенном описании результатов синтетических операций и ориентированного на поиск общих решений тех или иных задач. |
В действительности содержание и смысл термина «синтон» проще всего пояснить путем анализа живых примеров, ане с помощью сухих дефиниций.
Синтон -СООН. Сочетание такого синтона с каким-либо электрофилом описывается общей схемой:
Е+ + СООН → Е-СООН
Очевидно, что частица -СООН не может существовать, как таковая, но тем не менее, превращения, описываемые этим уравнением, известны в органической химии уже более ста лет. Простой и хорошо известный реагент, цианид-ион, служит эквивалентом этого синтона во множестве реакций с электрофилами. Естественно, что непосредственным продуктом этого взаимодействия являются соответствующие нитрилы, но их гидролиз обычно не составляет проблемы, как, например, в следующей последовательности реакций:
Синтон +СООН. Этой явно не существующей частице отвечает тривиальный реагент СО2, использование которого в качестве электрофила в реакциях с металлоорганическими нуклеофилами приводит к солям карбоно-вых кислот (см. разд. 2.1.4).
С2-сннтоны на основе ацетилена. Как известно, ацетилен, благодаря кислотному характеру протонов, способен давать соли (ацетилениды) под действием сильных оснований. Моноацетилениды НС^С
 Схема 2.96 |
Как видно из этой схемы, суммарный вклад ацетилена в показанную последовательность превращений соответствует введению биполярного синтона 233 между фрагментами электрофила и нуклеофила. Примеры высокоэффективного использования ацетилена в качестве такого биполярного синтона мы уже рассматривали выше (разд. 2.2.3.4).
С4-синтоны на основе метилвинилкетона. Метилвинилкетон традиционно использовался в реакциях Михаэля в качестве реагента, эквивалентного синтону +СН2СН2СОСН3 для сочетания с нуклеофилами различной природы в соответствии с обшей схемой:
Однако разработка методов проведения этой реакции в апротонных средах с «перехватом» промежуточно образующегося карбаниона внешним электофилом, позволила использовать метилвинилкетон как эквивалент 1,2-биполярного синтона +СН2СНСОСН3, в сочетаниях типа:
В хорошо известном аннелировании по Робинсону (см. разд. 2.2.3.3) метилвинилкетон играет роль также биполярного, но 1,4-синтона +CH2CH2COCH2. Отметим, что, хотя термина «синтон» не было даже в помине во времена разработки этого замечательного синтетического метода (1936-37 гг.), по сути дела в исследованиях Робинсона впервые была показана перспективность использования в синтезе унифицированных полифункциональных строительных блоков, что, конечно, вполне соответствует современной идеологии синтонного подхода.
С2-, С3-, и С4-синтоны на основе ацетоуксусного эфира. Ацетоуксусный эфир введен в практику органической химии лет за сто до появления термина «синтон». Это, однако, не мешало химикам широко использовать ацето- уксусный эфир во всех тех синтезах, где требовалось получать производные типа Е-СН2СОСН3 или E-CH2COOR по схеме, которая в современных терминах может быть описана как сочетание С3-синтона СН2СОСН3 или С2-синтона -CHjCOOR соответственно с каким-либо электрофилом Е+. Это классическое направление синтетического применения ацетоуксусного эфира удалось в дальнейшем существенно дополнить благодаря разработке путей генерации бис-аниона из этого соединения (см. разд. 2.4.4), что позволило использовать этот же реагент в качестве эквивалента и более сложных синтонов, представленных на схеме 2.97*.
 Схема 2.97 |
Однако показанным разнообразием вовсе не исчерпывается синтетический потенциал «старого доброго» ацетоуксусного эфира. Дополнительные и очень интересные возможности представлены последовательностью реакций, которая была разработана как метод стереоселективного синтеза гераниола 234 (схема 2.98).
 Схема 2.98 |
Таким образом, синтон — очень емкое понятие, в которое включены и природа реагента, и определенные синтетические методы, и представления о трансформирующих реакциях, позволяющих производить необходимые преобразования с участием вводимого в молекулу фрагмента. Понятию «синтон» придается также определенный оценочный смысл. Чтобы частица была «удостоена» такого названия, она должна отвечать определенным требованиям синтетической значимости. Эти требования можно описать (именно описать, а не определить) следующим образом. Прежде всего от хорошего синтона требуется, чтобы с его помощью можно было достраивать углеродный скелет молекулы на достаточно крупный и часто встречающийся в органических соединениях фрагмент. Далее, синтон должен содержать — в явном или скрытом виде — функциональную группу (или группы), допускающую преобразования трансформационного характера и/или участие введенного фрагмента в последующих стадиях синтетической схемы. Так, например, синтон в аннелировании по Робинсону, в роли которого чаще всего используется метилвинилкетон, содержит не только четыре атома углерода, требумые для построения нового шестичленного цикла, но и карбонильную функцию, обеспечивающую возможность проведения цик-лизции.
Ясно, что реакции, с помощью которых в молекулу может вводиться данный синтон, должны отвечать требованиям хорошо разработанного метода. Очень полезно, если одному и тому же синтону соответствует несколько различных по природе реагентов. Так, например, к числу «хороших» синтонов определенно можно отнести С6Н5-, которому соответствует и сам бензол (в реакциях Фриделя—Крафтса), и фенилмагнийбромид, и фе-ниллитий, и фенилтриметилсилан. Разнообразие реагентов, отвечающих этому карбанионному синтону, позволяет использовать для сочетания с ним не только большой набор различных типов электрофилов, но и достаточно многообразные синтетические методы для проведения такого сочетания. Благодаря этому обеспечивается значительная гибкость в выборе реальных путей введения такой группировки в молекулу и тем самым достаточная унверсальноетъ применимости этого синтона. Уместно отметить, что сказанное особенно важно по отношению к упомянутому синтону C6H5-, поскольку спектр задач, решаемых посредством введения этого фрагмента, необычайно широк и охватывает далеко не только область химии ароматических производных (достаточно вспомнить, например, о таких дополнительных возможностях, как частичное или полное восстановления бензольного цикла).
2.5.2.3. Синтонный подход как инструмент в разработке путей синтеза
Введение в обиход синтонов как элементарных блоков-заготовок предоставляет химику систему готовых решений если не всех, то многих тактических задач. Современный синтетик при анализе структуры целевого соединения старается прежде всего различить в этой структуре фрагменты, отвечающие известным синтонам или их ближайшим аналогам. Поэтому с самого начала ретросинтетичский анализ может быть направлен на поиск наиболее экономных путей сборки структуры с выбраковкой малоперспективных вариантов. Таким образом, синтоны оказываются одним из важнейших инструментов в ретросинтетическом анализе целевых структур. Именно такой метод планирования и называют синтонным подходом. В дальнейшем мы неоднократно убедимся на конкретных примерах в его эффективности, а пока обратим внимание на еще некоторые важные общие аспекты синтонного подхода.
Нередко при ретросинтетическом анализе та или иная разборка может привести к двум фрагментам, один из которых представляет собой хорошо знакомый синтон, а другой — выглядит проблематично, как некоторая алогичная структура. В таких случаях имеет смысл тщательно проанализировать эту последнюю и попытаться подобрать для нее реальный синтетический эквивалент. Часто такой целенаправленный поиск приводит к очень эффективным решениям. Вот некоторые примеры.
Один из вариантов разборки ацетопропилового спирта (236) приводит к нуклеофильному синтону 236а и электрофильному синтону 236b:
Синтетический эквивалент синтона 236а нам хорошо известен — это ацетоуксусный эфир. Что касается синтона 236b, то на первый взгляд его даже не стоит рассматривать, поскольку карбокатион любого строения, содержащий свободный гидроксил, не может существовать даже как малостабильный интермедиат. Нельзя использовать в качестве очевидного эквивалента такого синтона и тривиальные галогенгидрины типа 236с, ибо они будут реагировать с енолятом ацетоуксусного эфира (эквивалентом синтона 236а) не как с нуклеофилом, а как с основанием, отщепляя галогеноводород. Однако ситуация вовсе не является тупиковой, если вспомнить, что синтонный подход вовсе не предполагает структурной идентичности синтона и соответствующего ему реагента. Требуется лишь идентичность конечного результата сборки структуры «на бумаге» из виртуальных частиц (синтонов) и в колбе из реальных реагентов. Для конкретного случая синтона 236b реагентом, обеспечивающим требуемый результат, может служить этиленоксид (237), поскольку хорошо известно, что в реакциях с нуклеофилами эпоксиды служат переносчиками электрофильного -оксиэтилъного фрагмента. Таким образом, синтез 236, в точности соответствующий показанной выше разборке, может быть в действительности легко выполнен по приведенной ниже схеме (стадии превращения ацетоуксусного эфира в енолят, а также омыления продукта апеллирования и декарбоксилирования не обозначены):
 Схема 2.99 |
Также ясно, что может быть взято в качестве эквивалентов трет-бутп-катиона (путь а) или карбоксил-катиона (путь B). Однако на первый взгляд Далеко не очевидно, какие именно реагенты могут использоваться в роли синтетических эквивалентов карбанионных синтонов 238а и 238Ь, возникающих при разрывах по связям а или b соответственно. Но если учесть тот факт, что почти любые производные циклогексана могут быть получены каталитическим гидрированием ароматических соединений (для рассматрива-мого случая особенно важно, что эта реакция протекает стереоспецифично, с образованием г<ис-изомера), то в действительности совсем нетрудно предложить вполне реальные схемы синтеза 238, соответствующие обоим вариантам ретросинтетического анализа этого соединения. Как показано на схеме 2.99, в варианте я в роли реагента, эквивалентного карбанионному синто-ну 238а, используется толуол, в то время как в варианте b синтетическим эквивалентом синтона 238Ь может служить трет-бутилбетол. Приведенные последовательности превращений этих исходных соединений в целевой продукт основаны на хорошо известных свойствах ароматических соединений и, по-видимому, не требуют пояснений.
 Схема 2.100 |
перейти в каталог файлов