Органический синтез наука и искусство. Р. Кейпл органический синтез наука и искусство перевод с английского профессора, д-ра хим наук В. А. Смита и профессора, д-ра хим наук А. Ф. Бочкова Москва Мир 2001
 Скачать 11.79 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
, так и карбокатионного Аг+. Как мы уже неоднократно отмечали, соответствующие углеводороды АгН или их металлоорганические производные (например, ArMgHal) являются удобными эквивалентами синтона Аг-. Второй вариант, предполагающий возможность переноса Аг+, может быть реализован с помощью арилгалогенидов, которые ведут себя как эффективные электрофилы в реакциях с купратными реагентами в качестве С-нуклеофилов. |
 Схема 2.101 |
Поскольку промежуточно образующийся продукт 245 также содержит до -статочно кислый атом водорода, то возможно повторение цикла: генерация карбаниона 248, его реакция с другим электрофилом и гидролиз продукта алкилирования 249, что приведет к получению кетонов общего типа 250. В последнем случае 245 выступает в роли ацил-анионного эквивалента (Е'СО-, 251), а суммарный итог превращения формальдегида в кетон 259 соответствует последовательности сочетания двух электрофилов (+Е1 и +Е2) с дважды заряженным карбонил-анионом (2-СО, 252). Успешное применение дитиана как предшественника карбонил-анионных эквивалентов показанных типов вызвало всплеск исследований по разработке других реагентов этого же класса, которые содержат комбинации самых различных геминаль-ных заместителей, способных стабилизировать карбанионный центр, например MeSCH2S(O)Me, PhSeCH2SiMe3, R1OCH(R)CN и т. д. Некоторое представление о результативности этих работ можно получить, ознакомившись с обширной библиотекой синтонов, приведенной в монографии Хэйза [27f]: только для формила-аниона (247) в этой библиотеке перечислено более 30 различных реагентов. Реагенты, отвечающие одному и тому же синтону, могут в существенной степени отличаться по их реакционной способности с электрофилами различных типов, по доступности и легкости проведения реакций с их участием. Благодаря наличию столь разнообразного инструментария синтетическая операция общего вида: +Е' + 2-СО + +Е2, приобрела значение универсального метода стратегической значимости [27gJ.
Потенциал подхода, основанного на обращении полярности, был неоднократно показан на самых различных примерах [27g,h]. Хорошей иллюстрацией преимуществ его использования может служить синтез антибиотика вермикулина, выполненный Зеебахом с сотрудниками [27i]. Ключевой стадией этого синтеза явилось получение полифункционального соединения 253 с помощью последовательности превращений, показанных на схеме 2.102.
 Схема 2.102 |
На первой стадии этой последовательности формил-анион эквивалент 244 вводится в реакцию с бромэпоксидом 254. Поскольку первичный бромид является более активным электрофилом, чем эпоксидный фрагмент, то результатом этой реакции при тщательном контроле условий ее проведения явилось селективное образование аддукта 255. В несколько более жестких условиях эпоксидный фрагмент этого продукта реагирует с ацетил-анионным эквивалентом 256 с образованием продукта 257. На следующей стадии этой последовательности из 257 генерировали карбанионный интермедиат 258, реакция которого с димегилформамидом и дала требуемый продукт 253. Примечательно, что все описанные синтетические операции проводились без выделе-ния промежуточных продуктов, в одном реакционном сосуде, приводили к целевому 253 с достаточно высоким общим выходом (более 50%).
Поучительно рассмотреть синтоны некоторых других типов, полезных для осуществления ряда иных превращений карбонильных производных. Привычным для химика-органика методом введения заместителя по сс-уг-лероду карбонильных соединений всегда являлась реакция электрофилов с енолятами — эквивлентами карбанионного синтона 259 (схема 2.103). Потребности синтеза заставили задуматься над проблемой, можно ли осуществить такое же по конечному результату превращение альтернативным путем, а именно сочетанием нуюгеофила с карбокатионным синтоном 260? Ясно, что пытаться решить эту проблему с помощью карбонилсоцержащих реагентов — дело заведомо безнадежное, так как карбонильная группа дестабилизирует положительный заряд на соседнем а-углеродном атоме. Тем не менее реагенты, эквивалентные синтону 260, удалось создать также на основе тиопроизводных с использованием на этот раз производных кислот, таких, как дитиокетенацетали 261 [27jj. Соединения этого типа легко третируют с карбанионными нуклеофилами с образованием стабилизированных дитиозамещенных карбанионных интсрмедиатов типа 262. Реакции последних с электрофилами мы уже обсуждали (см. схемы 2.101, 2.102); их результатом может быть образование соответствующих альдегидов 263 или кетонов 264.
 Схема 2.103 |
В синтонных терминах присоединение реактивов Гриньяра по карбонильной группе соответствует сочетанию синтонов R!R2C+(OH) и -R3. В принципе тот же результат может быть достигнут для пары синтонов с обращенной полярностью, а именно R'RС-OH) и +R3. В качестве эквивалента первого синтона необходимо, естественно, использовать производные с защищенной гидро-ксильной группой, однако литий или магнийорганические соединения такого типа трудно получать, и они, как правило, малостабильны. Интересное реше-;ння этой проблемы было предложено Кнохелем [27k], который показал, что цинк-медныс реагенты типа 265 свободны от указанных ограничений и вполне подходят для решения этой задачи. Эти реагенты легко получить из альдегидов с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 2.104.
 Схема 2.104 |
Реагенты 265 служат эквивалентами синтона 266 в реакциях с сильными электрофилами типа алкилтрифлатов, давая соответствующие продукты типа 267. Интересной особенностью рассматриваемых реагентов является их полная инертность по отношению к таким электрофилам, как нитрильная или сложноэфирная функция. Это дает возможность использовать алкилтрифлаты, содержащие в своем составе функциональные заместители этих типов, в качестве электрофильных партнеров в реакциях с 265. Найдено также, что и альдегиды, используемые для получения последних, могут содержать эти функции.
В показанных примерах прослеживается одна из главных тенденций в разработке реагентов новых типов, основанная на дизайне синтонов снсобычной полярностью и/или содержащих «странные» сочетания функций, наличие которых несовместимо с химизмом того или другого из требуемых превращений, если оставаться в рамхах использования традиционных реагентов и реакций.
Итак, мы рассмотрели некоторые аспекты синтонного подхода на примере использования как классических, так и нетрадиционных реагентов. Читатель легко может заметить, что, хотя в разделе о построении связей С—С мы не пользовались термином «синтон», многие из рассмотренных там реакций легко описываются в терминах синтонного подхода, а используемые реагенты с полным основанием могут рассматриваться как эквиваленты соответствующих синтонов.
Естественно, что в рамках нашей книги мы не имели возможности сколько-нибудь полно рассмотреть набор синтонов даже основных типов. Уместно, однако, подчеркнуть, что библиотека синтонов различной структуры и полярности очень богата и продолжает пополняться [27f,m,n,]. При этом стимулом для такого расширения служит вовсе не желание заполнить пустые клетки в таблице мыслимых электрофильных и нуклеофильных синтонов различной структуры. Актуальность и перспективность таких работ более всего обусловлена тем, что решение задач современного уровня по синтезу сложных соединений требует разработки коротких синтетических схем, основанных на соединении крупных и, по возможности, стандартизованных блоков, а этого невозможно достичь без наличия широкого набора синтонов самой различной природы. В этом, собственно, и заключается идейная сущность синтонного подхода.
Синтонный подход предъявляет весьма жесткие требования к синтетическим методам и реагентам как в отношении их эффективности, так и в отношении их общности и надежности. Задаваемые им строгие критерии способствуют выявлению слабых мест существующих синтетических методов, тем самым стимулируя их совершенствование, а также требуют постоянного расширения ассортимента реагентов, вовлекаемых в обиход органической химии. Ввести в современную синтетическую практику реагент, способный служить эквивалентом нового синтона, — это значит выдержать весьма строгий экзамен на качество выполненного исследования.
И последнее замечание: до сих пор мы ограничивались рассмотрением лишь заряженных синтонов, соответствующих электрофильным или нукле-офильным партнерам в гегеролитических реакциях образования связей С—С. Из этого, однако, совсем не следует, что синтонный подход применим лишь при рассмотрении реакций этого типа в ретросинтетическом анализе. Отнюдь нет. Идеология синтонного подхода вполне универсальна, и в се плодотворности мы сможем убедиться далее при рассмотрении синтетического потенциала реакций самых различных типов.
2.6. Построение циклических структур
2.6.1. Специфика задач при синтезе циклических соединений
Вообще говоря, построение молекул, в состав которых входит замкнутая цепь углеродных атомов (цикл), требует решения уже знакомых нам задач образовния связей углерод-углерод. Почему же в таком случае эту проблему приходится рассматривать в специальном разделе? Ответ на этот вопрос можно получить, если проанализировать в общем виде особенности реакций, ведущих к образованию циклических структур.
 Схема 2.105 |
Легко видеть, что в молекулах такого типа взаимодействие между концевыми функциями может протекать не только по схеме внутримолекулярной реакции, приводящей к образованию требуемого циклического продукта 269, но и как межмолекулярная реакция с образованием продуктов олигомеризации типа 270. Относительные скорости этих двух альтернативных направлений могут изменяться в широких пределах в зависимости от особенностей строения субстрата, а также условий проведения реакции Скорость межмолекулярной реакции зависит, в первую очередь, от таких внешних факторов, как концентрация субстрата в реакционной смеси. Напротив, возможность внутримолекулярного взаимодействия реакционных центров (что требуется для образования цикла) не зависит от концентрации, но определяется прежде всего особенностями структуры как молекулы субстрата, так и переходного состояния, приводящего к получению циклических структур. Из этого следует, в частности, что эффективность обычных методов создания связи С—С применительно к задаче построения циклических структур может сильно различаться в зависимости от размера создаваемого цикла. Ниже мы более конкретно рассмотрим некоторые типичные ситуации, возникающие при решении задачи синтеза соединений, содержащих циклы различного размера.
2.6.2. Обычные методы ациклической химии в построении циклических систем
2.6.2.1. Малые циклы: производные циклопропана и циклобутана
В циклопропане валентные углы атомов, образующих цикл, равны 60', т. е. очень сильно отличаются от валентного угла тетраэдрического атома углерода (109,5°). Поэтому неудивительно, что энтальпия образования циклопро-пановой системы при внутримолекулярной циклизации 1,3-бифункцио-нального предшественника типа 271 (схема 2.106) должна быть довольно большой из-за необходимости произвести над системой значительную работу, затрачиваемую на искажение валентных углов. В то же время реакционные центры С" и С* в показанном предшественнике достаточно сближены, и вследствие этого энтропийный барьер для образования циклического переходного состояния не слишком велик. Этот благоприятствующий фактор оказывается настолько существенным, что, несмотря на довольно высокий энтальпийный барьер, обычные методы образования связи С—С достаточно хорошо работают в применении к синтезу циклопропанов.
Реакции (1) {28а] и (2) [28Ь] являются примерами хорошо известного сочетания по Вюрцу. Примечательно, что даже в этих случаях, где результатом является образование стерически высоко напряженных продуктов 272 и 273, это сочетание протекает с хорошим выходом. В реакции (3) образование требуемого 1,3-бифункционального предшественника 274 происходит как результат межмолекулярного алкилирования карбаниона 275 дихлорэтаном. Последующее замыкание трехчленного цикла с образованием спирогептадиена (276) — итог реакции такого же типа, но уже во внутримолекулярном варианте [28с]. Конечный результат этих двух стадий соответствует схеме сочетания 1,1-бис-карбаниона с 1,2-бис-карбокатионом. В некотором смысле комплементарной является последовательность стадий, приводящих к получению циклопропана 277 [реакция (4)], которая может быть описана как сочетание 1,2-бис-карбани-она с 1,1-бис-карбокатионом. Действительно, в этой последовательности сначала из эфира янтарной кислоты генерируется бис-енолят 278. Последний далее алкилируется хторбромметаном с образованием алкилированного моно-енолята 278а, способного далее претерпевать внутримолекулярное алкилирование с образованием трехчленного цикла. Примечательно, что продукт 277 образуется как индивидуальный транс-нэомер, и эту схему удалось также использовать для энантиоселективного синтеза производных транс- 1,2-циклопро-пандикарбоновой кислоты [28d]. Говоря о синтезе трехчленных циклов, нельзя не упомянуть такжг о легкости образования трехчленных гетероциклических соединений, например эпоксидов, по схеме внутримолекулярной SN2-реакций из соответствующих вицинальных производных, например галогенгидринов.
В значительной мере сходная ситуация имеет место для циклобутанов с той разницей, что образование 4-членного цикла требует существенно меньшего искажения валентных углов. Однако реагирующие группы О и Сь в 1,4-дизамещенном ациклическом предшественнике типа 279 (схема 2.107) находятся дальше друт от друга, и соответственно вероятность их внутримолекулярного сближения меньше, чем в рассмотренном выше случае образования циклопропанэв из 1,3-дизамещенных производных. Поэтому синтез циклобутанов из 1,4-бифункциональных соединений, хотя и осуществим [28е], но оказывается обычно менее селективным, чем синтез циклопропанов (из-за возрастания роли межмолекулярных реакций).
Особенно эффективна реакция Вюрца для построения циклобутанового фрагмента в тех случаях, когда структура субстрата обеспечивает принудительное сближение реагирующих центров (например, за счет наличия цикла), как это имеет место в случае синтеза бициклических соединений 280 [28f] и 281 [28g].
Можно было бы привести еще ряд примеров удачных синтезов циклопропанов и циклобутанов, в которых использованы самые разные из уже известных нам методов создания связи С—С. Однако разработаны несравненно более эффективные и общие пути построения малых циклов, основанные на совершенно других принципах, о которых мы скажем в разд. 2.6.3.
 Схема 2.106 |
 Схема 2.107 |
перейти в каталог файлов