Органический синтез наука и искусство. Р. Кейпл органический синтез наука и искусство перевод с английского профессора, д-ра хим наук В. А. Смита и профессора, д-ра хим наук А. Ф. Бочкова Москва Мир 2001
 Скачать 11.79 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
2.7.2. Синтетическое использование реакций расщепления двойной углерод-углеродной связи Созидательный потенциал реакций, приводящей к разрыву углерод-углеродных связей, еще более наглядно может быть продемонстрирован на примере окислительного расщепления олефинов. Среди методов, применяемых для этой цели, особенно часто используется последовательность двух реакций: специфическое окисление олефина тетраоксидом осмия, ведущее к образованию чис-гликоля, и последующее окислительное расщепленине диола периодатом или тетраацетатом свинца (см. выше) [38d]. Эта последовательность может быть проведена в одном реакционном сосуде (при действии смеси периодат — OsO4), причем в таком случае возможно использовать каталитические количества дорогого и токсичного OsO4, так как в ходе реакции он регенерируется за счет наличия в среде избытка периодата. Один из самых важных случаев синтетического использования окислительного расщепления алкенов — синтез 1,п-дикарбонильных соединений окислением соответствующих циклоалкенов. Так, окисление циклогексена является простейшим путем получения 1,6-диальдегида 460, из которого путем внутримолекулярной альдольной конденсации легко может бьпъ получен альдолъ 461, а из последнего — 1-формилциклопентен (462, схема 2.149). Как окислительное расщепление двойной связи, так и альдольная конденсация в системах, подобных 460, относятся к категории общих и надежнейших методов. Поэтому связка из этих двух превращений может рассматриваться как стандартный путь преобразования легко доступной (например, с помощью диенового синтеза, восстановления по Берчу или аннелирования по Робинсону) циклогексеновой системы в функционализированные производные циклопентена (как это было сделано, например, в синтезе холестерина, см. гл. 3, схема 3.1).
Внутримолекулярная кротоновая конденсация последнего дала бицикли-ческиЙ продукт 466, который по реакции Виттига был превращен в виниловый эфир 467, а из последнего был получен защищенный альдегид 468. Завершающие стадии синтеза — это уже рассмотренные выше окислительное расщепление циклогексенового фрагмента с образованием кетоальдегида 469 и его «кротонизация» с получением трициклического продукта 470, из которого при гидролитическом снятии защиты и был получен целевой сеск-витерпен 463. Расщепление фрагмента С=С на два карбонильных остатка может быть выполнено и другим способом: окислением с помощью озона. Озон быстро реагирует с алксном, давая сначала неустойчивый аддукт 471 (схема 2.151), который сразу же перегруппировывается в озонид 472. Последний также нестабилен (и взрывоопасен), и его без выделения обрабатывают каким-либо восстановителем (Mc2S, H2/Pd, Zn/CH3COOH) [39а], что приводит к образованию соответствующего 1,п-дикарбонильного производного.
Озонолиз используется, в частности, для превращения промышленно доступных циклоолигомеров диенов (например, изопрена и бутадиена), таких, как 473, в бифункциональные производные типа 474. Соединения этого типа со строго фиксированным положением и конфигурацией двойных связей полезны как полупродукты синтеза многих феромонов (см., например, [39Ь]). Селективность окисления лишь одной двойной связи в системах типа 473 обеспечивается использованием не более чем 1 экв. окислителя. Наглядным примером синтетической полезности селективного окисления озоном может служить синтез ювенильного гормона (475, схема 2.152). Основной проблемой в полном синтезе этого гормона являлось созданиетребуемой геометрии двойных связей и Z-конфигурации эпоксидного фрагмента. В рассматриваемом синтезе, выполненном Кори [39с], успешное решение этой проблемы было обусловлено как тщательным выбором исходных соединений, так и применением высокоселективных методов проведения отдельных стадий.
На первой стадии синтеза легко доступный метиловый эфир л-крезола (476) восстановлением по Берчу был превращен в диен 477. Озонирование последнего протекало как селективное окисление более нуклеофильной ме-токсизамещенной двойной связи. Восстановление озонида с хорошим выходом дало ключевой продукт синтеза, алкен 478. Z-Конфигурация двойной связи в этом соединении обеспечивала нужную стереохимию эпоксидного цикла в конечном продукте. Последующее тозилирование гидроксильной группы и гидрогенолиз тозилата при действии UAIH4 с одновременным восстановлением карбометоксильной группы дали гомоаллильный спирт 479, который далее с помощью серий стереоселективных реакций удлинения цепи был превращен в целевой продукт 475. Таким образом, благодаря связке двух эффективных реакций, а именно восстановления по Берчу и селективного озонолиза, удалось использовать исходное ароматическое производное 476 в качестве синтетического эквивалента функционализованного ациклического С7-синтона с фиксированной Z-геометрией двойной связи. 2.7.3. Перегруппировки углеродного скелета и некоторые возможности их использования в полном синтезе Конструктивные и деструктивные реакции, которые мы до сих пор рассматривали, отличаются тем общим свойством, что в них затрагиваются (разрываются или образуются) лишь связи тех атомов, которые непосредственно входят в состав реакционных центров (функциональных групп) субстратов и реагентов. Наряду с этим в органической химии существует множество реакций более сложных типов. Это многочисленные перегруппировки, в которых изменения затрагивают не только функциональные группы, но и связи, удаленные от реагирующего центра. Некоторые классические примеры таких превращений приведены на схеме 2.153.
В числе этих примеров мы видим пинаколиновую перегруппировку (1) и близкородственную ей по химизму перегруппировку Вагнера—Меервейна (2), перегруппировку винилаллиловых эфиров (3) (перегруппировка Ююйзе-на) и превращение аллилвинилкарбинолов в 6,е-ненасыщенные карбонильные соединения (4) (гидрокси-перегруппировка Коупа). По существу перегруппировкой является также реакция Байера—Виллигера (см. выше), хотя традиционно ее называют «реакцией», а не «перегруппировкой». Открытие скелетных перегруппировок в начале XX в. породило немало проблем, поскольку превращения подобного типа казались совершенно необъяснимыми в рамках существовавших в то время представлений о реакционной способности органических соединении. Однако именно возникновение такого рода проблем и явилось одним из стимулов для развития современной структурной теории органической химии. Достаточно напомнить, что создание концепции карбокатионных интермедиатов было самым непосредственным образом связано с изучением закономерностей хода перегруппировок типа перегруппировки Вагнера—Меервейна. Благодаря успехам, достигнутым в ходе углубленного исследования механизма скелетных перегруппировок различных типов, удалось создать цельную систему концепций, позволяющую не только грамотно объяснять особенности протекания такого рода превращений для модельных простых примеров, но и надежно прогнозировать результаты их применения к новым более сложным системам. Тем самым были созданы предпосылки для использования реакций, протекающих с изменением углеродного скелета в качестве надежного инс-тумента направленного органического синтеза [40а]. Известно несколько десятков реакций самых различных типов, результатом которых является скелетная перегруппировка. Ниже мы рассмотрим лишь те из них, которые наиболее часто применяются в полном синтезе. 2.7.3.1. Перегруппировка Кляйзена-Джонсона—Айрленда и гидрокси-перегруппировка Коупа Как показано в общем виде на схеме 2.154, синтетический результат перегруппировки Кляйзена сводится к введению аллильного фрагмента по а-ато-му исходного карбонильного соединения через промежуточную стадию превращения кетона или альдегида в аллильный эфир енола 480 [40Ь]. Формально тот же результат (образование у,5-непредельного карбонильного производного 481) может быть получен по уже известной нам реакции адкилиро-вания ионных енолятов с помощью аллильных электрофилов. Однако как требования к природе субстратов, используемых в этих методах, так и механизм и условия проведения показанных реакций, резко различны, что и предопределяет синтетическое использование обоих показанных вариантов в качестве дополняющих друг друга альтернатив.
Превращение аллилвинилового эфира 482 в альдегид 483 иллюстрирует уникальность синтетического потенциала перегруппировки Кляйзена как метода получения ангулярно замещенных производных с использованием легко доступных исходных веществ, таких, как спирт 484 [40с]. Получение даже такой относительно несложной структуры, как альдегид 483, другими путями было бы очень непростой синтетической задачей. Неудивительно, что реакции, подобные показанному превращению 482-»483, нашли широкое применение в синтезе различных полициклических природных соединений [40а]. Перегруппировка Кляйзена относится к типу перициклических [3.3]-сиг-матропных перегруппировок, протекающих через образование квазициклического переходного состояния. Стерическая направленность такого рода превращений зависит от наличия и природы заместителей, определяющих предпочтительную конформацию переходного состояния [40Ь]. Учет этих соображений и детальный анализ моделей переходного состояния перегруппировки Кляйзена позволили разработать оригинальный и простой метод сте-реоселективного синтеза олефиновых производных с Е-конфигурацией двойной связи с помощью этой перегруппировки. Особенно эффектный пример использования достоинств такого подхода был дан в работах Джонсона [40d] по стерсонаправленному итеративному синтезу регулярных изопренои-дов. Исходным соединением в таком синтезе служил бис-аллиловый спирт Сш (485), который по схеме переэтерификации с избытком 2-метоксиизопре-на (486) превращался в бис-эфир 487. Последний при нагревании легко претерпевает двойную перегруппировку Кляйзена, что приводит к стереоселек-тивному получению дикетона 488, в котором обе двойные связи внутри центрального фрагмента имеют требуемую Е-конгигурацию. Восстаношгение обеих кетогрупп этого продукта и повторение стадий переэтерификации под действием 486 и перегруппировки Кляйзена дает аддукт 489. Последний уже содержит в готовом виде С^-скелет природного тритерпена, сквалена, который таким образом был получен по беспрецедентно короткой схеме симметричного удлинения цепи, отвечающей сборке из блоков С10 + 2 С5 + 2 С5. Область препаративной применимости перегруппировки Кляйзена значительно расширилась, когда было найдено, что с ее помощью можно получать не только у,6-непредельные альдегиды и кетсны, но и эфиры у,5-непредельных карбоновых кислот. В последовательности превращений, разработанной Джонсоном для этой цели (схема 2.156), все стадии — получение смешанного ортоэфира 490 переэтерификацией исходного аллилового эфира, образование промежуточного кетенацеталя 491 и его перегуппировка с образованием конечного продукта, эфира 492 — осуществляются в одной колбе, этот ор-тоэфирный вариант перегруппировки Кляйзена, известный под названием метода Джонсона—Кляйзена, является сейчас одним из самых эффективных и простых в исполнении путей синтеза прозводных типа 492 [40d,e]. Дальнейшее усовершенствование этого метода — вариант, предложенный Айрлендом [40f[, в котором исходными субстратами служат легко получаемые аллиловыс эфиры кислот типа 493 (схема 2.156). Обработка этих эфиров в обычных условиях генерации енолятов (действием диизопропил-амида лития, LDA) приводит к литиевым производных 494, из которых при действии триметилхлорсилилана образуются соответствующие силиловые производные 495. Перегруппировка 494 → 496 протекает уже при понижен-ноитемпературе, в то время как превращение 495 → 496 осуществляется при комнатнойтеипературе. Отметим, что как в классическом варианте проведения перегруппировки Кляйзена, так и в варианте Джонсона, реакция протекает, как правило, в интервале температур 140-160˚С.
Вариант Айрленда, предусматривающий промежуточное образование триметилсилилкетенацеталей (495), оказался особенно удобным для стерео-контролируемого синтеза кислот типа 496. Дело в том, что конфигурацию двойной связи в промежуточно образующемся кетенацетальном фрагменте можно контролировать подбором условий образования енолятов, как это показано на схеме 2.156 на примере получения из пропионата 497 как Е-, так и Z-изомеров силилкетенацеталей 498а и 498Ь соответственно. Эти еноляты могут быть легко выделены и очищены от примесей изомеров. Последующая перегруппировка Кляйзена приводит к стереоспецифическому образованию диастереомеров 499а и 499b [40b,g]. Гидрокси-перегруппировка Коупа относится к тому же типу перицикли-ческих [3.3] сигматропных перегруппировок [40h], и се механизм также предполагает образование квазициклического шестичленного переходного состояния. Это превращение является общим методом трансформации 3-гидроксизамещенных гексадиенов-1,5 500 в 5,Б-ненасышенные карбонильные соединения типа 501 (схема 2.157). Одно из достоинств этого спссо ба — возможность достаточно легкого получения требуемых субстратов, например, с помощью методов, представленных на схеме.
Однако классический вариант требовал довольно жестких условий проведения реакции (термолиз в интервале температур 150—200°С), что существенно ограничивало возможности его синтетического применения. Ситуации резко изменилась после того, как было обнаружено, что скорость этой перегруппировки сильно возрастает (в Ю10—1015 раз!), если в качестве субстрата реакции использовать не спирты типа 500, а их алкоголяты [40i]. Так, например, для превращения спирта 502 в кетон 503 требуется термолиз в течении нескольких часов при 170-200'С. То же превращение для калиевого алкоголята 502а протекает в кипящем тетрагидрофуране за несколько минут (интересно, что этот эффект гораздо слабее выражен для литиевого или на триевого алкоголята). Если же в среду добавить 18-краун-б, то перегруппировка калиевого алкоголята проходит уже при 0°С. В результате разработки алкоголятного способа проведения гидрокси-перегруппировка Коупа приобрела значение действительно общего метода, исключительной синтетической важности [40J]. Ниже мы рассмотрим примеры, иллюстрирующие некоторые типичные аспекты препаративного использования этой реакции. Основная проблема полного синтеза перипланона В (504), полового ат-трактанта таракана, — построение функционализированного 10-членного кольца. Как уже отмечалось ранее, синтез циклов подобного размера не является тривиальной задачей. Эта проблема была эффективно рещена с помощью гидрокси-перегруппировки Коупа. В разработанном группой Стилла синтезе 504 [40k] непосредственным предшественником для перехода к деся-тичленной системе служил карбинол 505, получение которого из циклогек-сенона 506 было осуществлено с помощью короткой последовательности несложных превращений (схема 2.158). Перегруппировка 505 протекала без осложнений и с хорошим выходом привела к продукту 507. Наличие в последнем заместителей и двух двойных связей в требуемых положениях позволило далее получить не только 504, но и использовать тот же предшественник 507 для синтеза еще двух диастереомеров 504, что было необходимо для подтверждения стереохимии природного продукта {см. разд. 1.4). Уместно отметить, что во втором синтезе 504, осуществленном несколько позднее по совершенно другой схеме [401], построение 10-членного цикла также проводилось с помощью гидрокси-перегруппировки Коупа.
2.7.3.2. Трансформации малых циклов и их роль в полном синтезе Как было показано выше, разработано множество методов, позволяющих получать циклы различных размеров, в том числе входящие в состав полициклического скелета. Размер цикла, который может быть образован с помощью того или иного метода, обычно предопределен химизмом применяемой реакции, н в силу этого вариации здесь практически исключены. Поэтому очень существенным дополнением к набору методов циклообразования являются реакции, которые позволяют изменять размер циклических фрагментов, полученных в результате той или иной циклизации. В этом отношении особенно важная роль принадлежит трансформациям циклов малого размера, трех- и четырехчленных. Такого рода системы относятся к разряду напряженных и поэтому охотнее всего участвуют в реакциях, затрагивающих скелет циклической системы. Не менее существенно то обстоятельство, что возможность получения различных систем, содержащих циклопропановые и циклобутановые фрагменты, хорошо обеспечена наличием разнообразного арсенала методов их синтеза. Материал, который относится к этой теме, очень обширен. Ему целиком посвящены четыре выпуска Topics in Current Chemistry [Top. Сшт. Chem., 133 (1986), 135 (1987), 144 (1988) и 155 (1990)], содержащих превосходные обзоры по перегруппировкам и другим реакциям производных циклопропана и цикло бутана. Этот материал не поддается даже упрощенной классификации по какому-либо признаку. Поэтому мы вынуждены ограничиться рассмотрением лишь небольшого числа примеров трансформаций малых циклов просто для общей иллюстрации синтетической полезности этих реакций. На схеме 2.159 представлено два синтеза природных сесквитерпенов, содержащих линейно или ангулярно сочленную систему трех циклопентано-вых фрагментов. В обоих синтезах создание дополнительного пятичленного фрагмента осуществлялось с помощью стадий [2 + 2]- циклоприсоединения и последующего расширения четырехчленного цикла. Первая стадия синтеза хирсутена (512) [40т] — [2 + 2]-циклоприсоедине-ние циклопентена 513 с метилхлоркетеном, приводящее к образованию ад-дукта 514, содержащего напряженную систему [2.3]бициююгептана. При взаимодействии хлоркетона 514 с диазометаном легко протекает скелетная перегруппировка (по-видимому, через образование нестабильного цвиттер-ионного интермедиата 514а), приводящая к менее напряженной системе [3.3]бициклооктана 515. Далее из этого продукта получали алкен 516 и с ним повторяли те же операции [2 + 2]-циклоприсоединения (на этот раз с дих-лоркетеном) и расширения цикла под действием диазометана, что приводило к построению требуемой системы линейно сочлененных 5-членных циклов дихлоркетона 517. Превращение последнего в целевой продукта 512уже не представляло особых сложностей.
Системы, содержащие сочлененный циклобутановый фрагмент, легко подвергаются фрагментации по общей для циклов связи (естественно, при наличии в структуре подходящих заместителей). Это позволило разработать довольно простой и общий подход к синтезу соединений, содержащих циклы среднего размера, из доступных предшественников [40т]. Так, например, из диенона 522, полученного из дигидрорезорцина в две стадии по схеме ал-кен-енон [2 + 2]-фотоциклоприсоединения (ср. превращения на схеме 2.131) был с высоким выходом получен трициклическй аддукт 523 (схема 2.160). Последний, благодаря наличию в его структуре р-ацетоксикетонного фрагмента, под действием водной щелочи претерпевал ретроальдольное расщепление, результатом которого было образование дикетона 524, содержавшего в структуре трудно получаемую систему [5,8]-сочлененых циклов [40о]. Хорошо известная способность циклопропанов раскрываться при действии различных электрофильных и нуклеофильных реагентов, а также в условиях каталитического гидрогенолиза, открывает множество путей для синтетически полезных трансформаций ииклопропанового фрагмента [40р]. Среди них особый интерес для
В завершение данного раздела уместно рассмотреть еще одну реакцию, также имеющую прямое отношение и к химии циклопропанов, и к проблеме сужения цикла. Это перегруппировка Фаворского, конечным результатом которой является превращение а-галогенциклоалканонов 529 под действием щелочей в циклоалканкарбоновые кислоты 530, содержащих в цикле на один атом углерода меньше. Механизм этой реакции хорошо изучен. Как показано на схеме 2.162, его первой стадией является образование карбани-онного интермедиата 529а, в котором далее протекает внутримолеклярное нуклеофильное замещение, приводящее к замыканию очень напряженной системы циклопропанона 529Ь. Межмолекулярное нуклеофильное раскрытие трехчленного цикла этого интермедиата при действии гидроксид-иона и приводит к получению конечного продукта 530 [40s]. Возможность осуществлять превращения, подобные показанному в общем виде на схеме 2-162, исключительна важна в синтетическом плане, особенно для синтеза каркасных систем. Достаточно привести один пример, чтобы показать, насколько существенную роль играет перегруппировка Фаворского в синтезе такого рода структур. Таким примером может служить показанный на схеме 2.163 синтез кубана (361), первого представителя группы так называемых Платоновых углеводородов, который был выполнен в лаборатории Петгита [40t] (подробнее о проблеме синтеза углеводородов этого типа будет сказано в разд. 4.1). Синтез начинается с реакции Дильса—Альдера между 2,5-дибромбензохиноном (531) и циклобутадиеном. Последний не может существовать в обычных условиях как таковой, поэтому в качестве синтетического эквивалента этого диена используют его комплекс с карбонилом железа 532. При обработке 532 солями церия ггнерируется in situ циклобутадиен, который немедленно перехватывается активным диенофилом 531, в результате чего образуется аддукт 533. Третью «грань» будущего куба образуют с помощью фотохимического [2 + 2]-циклоприсоединения. Структура продукта этой реакции 534 отличается от структуры целевого соединения лишь наличием двух дополнительных карбонильных мостиков. Для их удаления прибегают к двойной перегруппировке Фаворского, которая сразу приводит к сужению шестичленного цикла до четырехчленного и дает 1,3-кубандикарбоновую дикислоту (535). Для получения кубана (361) эту кислоту переводят в ди-/и/>536, термолиз которого и дает нужный углеводород. Легко заметить, что именно возможность проводить сужение цикла с помощью перегруппировки Фаворского обусловила успешную реализацию идеи использования аддукта 534, легко получаемого в результате последователь ности двух реакций циклоприсоединения, как ключевого соединения в синтезе 361.
Рассмотренные выше примеры в достаточной мере характеризуют синтетический потенциал разрыва связей С—С и скелетных перегруппировок. Совершенно ясно, что возможности осуществления такого рода превращений полезно иметь в виду при разработке путей синтеза сложных структур.  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
