Органический синтез наука и искусство. Р. Кейпл органический синтез наука и искусство перевод с английского профессора, д-ра хим наук В. А. Смита и профессора, д-ра хим наук А. Ф. Бочкова Москва Мир 2001
 Скачать 11.79 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
2.2.3.4. Карбометаллирование алкинов Изложенные выше принципы проведения нуклеофильного присоединения по кратным связям как последовательности независимых стадий атаки нуклеофила и взаимодействия образующегося карбанионного интермедиата с добавляемым извне электрофилом применимы не только для реакций с субстратами типа акцепторов Михаэля. Одним из самых эффектных примеров, иллюстрирующих общность такого подхода и плодотворность его синтетического использования, является карбометаллирование алкинов, разработанное Норманом [16а]. В своей основе этот метод представляет собой один из вариантов давно известной реакции нуклеофильного присоединения по тройной связи, которая особенно часто использовалась для получения виниловых эфиров или винилсульфидов взаимодействием спиртов или меркаптанов соответственно с терминальными ацетиленами в присутствии оснований. Естественно, что в такой реакции невозможно было использовать в качестве нуклеофилов кар-банионные производные типа литий- или магнийорганических соединений, ибо единственным результатом реакции последних с терминальными ацетиленами бьшо образование соответствующих ацетиленидов лития или магния (из-за повышенной кислотности ацетиленового протона). В методе Нормана в качестве эквивалентов карбанионов используются купратные реагенты, низкая основность которых исключает возможность упомянутого осложнения. Непосредственным результатом присоединения этих реагентов по тройной связи является образование интермедиатов карбанионного типа, а именно винилкупратов. Последние достаточно стабильны в растворе и могут далее реагировать с широким кругом различных электрофилов, таких, как СО2, алкилгалогениды, эпоксиды, альдегиды, ос,р-ненасышенные кетоны и т. д. Конечным итогом последовательности эгих двух независимых химических событий — присоединения С-нуклеофила и С-электрофила по тройной связи — является образование соответствующего алкена. Так, например, присоединение литийкупратного реагента 101 (схема 2.32) по тройной связи ацетилена образует винилкупратный интермедиат 102. Обработка последнего электрофилом 103 дает в качестве конечного продукта ацетоксидиен 104, активный компонент феромона бабочки древоточца Cossuscossus[16b].
Сама схема проведения карбометаллирования по Норману, показанная на примере синтеза 104, допускает возможность независимой вариации природы всех трех компонент сочетания, т. е. исходного алкина, метапло-органического нуклеофила и электрофила. Благодаря этой особенности удалось разработать совершенно новый и унифицированный протокол для синтеза алкеновых производных по схеме сборки из трех простых предшественников, проводимой в одной колбе [15с, 16а]. Помимо общности этого метода, его примечательной особенностью является исключительно высокая степень стереоселективности превращения: наблюдается практически полное «<ис-присоединение аддендов по исходной тройной связи. Так, для феромона 104, полученного по показанной схеме, стсреоизомерная чистота составила 99,9%! Особое значение это имеет для синтеза феромонов, поскольку известно, что биологическая активность этих регуляторов очень сильно зависит от их стереохимической чистоты, и во многих случаях было обнаружено, что наличие даже ничтожного количества примеси альтернативного стереоизомера (< 0,5%) резко снижает активность полученного препарата. Продуктами карбометаллирования монозамещенных ацетиленов по Норману являются алкены с трехзамещенной двойной связью, причем и в этих случаях обеспечивается практически полная регио- и стереоселективность (исключительное *<ыс-присоединение) [16с]. Отметим, что до разработки этого метода практически не существовало общего способа стереоселектив-ного синтеза трехзамещенных алкенов. Эффективность такого подхода хорошо иллюстрируется показанным на схеме 2.33 полным синтезом фараналя (105) [16d], метчика следа муравьев Monomoriumpharaonis.
Ключевой стадией показанной схемы является стереоспешфическая сборка С9-кетона 106 из трех простейших предшественников: метилацетиле-на (С3), этилмагнийбромида (С2) и метилвинилкетона (С4) (90). Последующее взаимодействие 106 с фосфораном 107 по реакции Виттига приводит к продукту 108, который уже содержит полный углеродный скелет синтезируемого соединения 105. Завершение синтеза последнего включает еще ряд очевидных стадий трансформации карбоксилатного заместителя. В контексте обсуждаемого в данном разделе материала кажется уместным еще раз подчеркнуть то принципиальное значение, которое может иметь разработка новых реагентов и методов проведения даже хорошо известных реакций. Так, введение в синтетическую практику купратной модификации давно известных литий- или магнийорганических реагентов открыло совершенно новые перспективы для использования в синтезе целого ряда таких классических реакций, как сочетание по Вюрцу, присоединение по Михаэлю или нуклеофильное присоединение по тройной связи. 2.2.3.5. Ретросинтетический анализ ациклических целевых структур. Общие рекомендации. Выше мы рассмотрели лишь некоторые наиболее типичные и часто употребляемые методы сборки связей С-С и С=С. Эта выборка, несмотря на ее Неизбежную ограниченность, дает возможность сформулировать ряд общих рекомендаций по рациональной разборке ациклических целевых молекул при их ретросинтетическом анализе. Эти рекомендации перечислены ниже.
При этом эквивалентами карбанионов могут служить купратные комплексы литий- или магнийорганических реагентов, а эквивалентами карбокатионов — производные типа алкилгалогенидов, алкилсульфонатов или алкилацетатов (схема 2.34).
Разборка, показанная на схеме 2.35, представляет собой ничто иное, как ретрореакцию Гриньяра. Очевидными эквивалентами показанных на схеме электрофилов и нуклеофилов являются соответственно карбонильные производные разных типов и магний- или литийорганические соединения.
Такая разборка допускает широчайшие возможности для выбора реагентов, соответствующих показанным на схеме комбинациям электрофил + нуклеофил. Поэтому неудивительно, что при ретросинтетическом анализе соединений, содержащих кратные связи углерод—углерод, в первую очередь обычно рассматриваются варианты, типа представленных на схеме 2.36.
Легко видеть, что на этой схеме представлено расщепление, соответствующее ретроальдольной конденсации, позволяющее непосредственно выйти к структурам требуемых реагентов, эквивалентов нуклеофила (енолят-иона) и электрофила (карбонильного производного) (схема 2.37).
Показанная на схеме 2.38 ретросинтетическая гидратация двойной связи приводит нас к уже рассмотренному выше случаю. Альтернативное расщепление может быть проведено по схеме ретрореакции Виттига (см. ниже).
Расщепление по схеме ретрореакции Виттига (1) предполагает разрыв по атомам углерода, связанным двойной связью. В силу доступности исходных веществ и возможности осуществления эффективного стереоконтроля реакция Виттига справедливо рассматривается как наиболее универсальный путь построения алкенового фрагмента. На схеме 2.39 показаны еще две возможности ретросинтетического анализа алкенов, основанные на хорошо известных схемах превращений ацетиленовых производных. В первой из них (2) расщепление проводится по обоим винильным связям, что соответствует ретрокарбометаллированию. Этот подход особенно ценен для тех случаев, когда необходимо обеспечить полную стереоселективность образования трехзамешенной двойной связи. Путь (3), пожалуй, можно считать самым простым и препаративно удобным, но он применим лишь для синтеза 1,2-дизамещенных алкенов. Здесь первой стадией ретросинтетического анализа служит дегидрирование, что автоматически сводит задачу построения рассматриваемого алкенового фрагмента к задаче синтеза соответствующего дизамещенного ацетилена с помощью хорошо известных реакций ацетиленидов металлов с электрофилами.
Разборка, показанная на схеме 2.40, соответствует ретрореакции Михаэля, приводящая к двум ионам, синтетические эквиваленты которых довольно очевидны. Это карбонильное соединение как предшественник енолят-иона (нуклеофила) и а,р-непредельное карбонильное соединение (акцептор Михаэля), выступающий в роли электрофила. Конечно, вышеприведенным далеко не исчерпываются возможности ре-тросинтетического анализа рассматриваемых структурных типов. Это лишь те наиболее очевидные ходы, которые стоит рассматривать в первую очередь в поисках наиболее практичных путей синтеза. При оценке этих и других возможных альтернатив необходим учет множества факторов, таких, как относительная стабильность ионов (и/или их эквивалентов), на которые разбирается молекула при том или ином варианте анализа, общность и эффективность соответствующих синтетических методов, доступность требуемых предшественников, возможности осложнения хода рассматриваемой реакции из-за наличия других функциональных групп и т.п. 2.2.3.6. Карбокатионные или карбанионные реагенты. О некоторых дополнительных возможностях проведения реакций образования связи С-С В начале разд. 2.2.3 мы не делали никаких принципиальных различий между карбокатионами и карбанионами, рассматривая и те, и другие в качестве равноправных партнеров в гетеролитических реакциях образования связей С—С. Однако читатель мог заметить, что на самом деле в реальных синтетических методах, о которых до сих пор шла речь, такого равноправия нет. Действительно, мы видим, что в этих реакциях в роли нуклеофилов могли использоваться либо карбанионы как таковые (ионные еноляты, ацетиле-ниды, илиды), либо приближающиеся к ним по свойствам высокополяризо-ванные реагенты типа литий- или магнийорганических производных. Напротив, синтетическими эквивалентами карбокатионов, как правило, служили чисто ковалентные электрофилы. Мы почти не рассматривали обратную ситуацию, в которой электрофилом был бы «живой» карбокатион как активный реагент, а нуклеофилом — некий ковалентный эквивалент карбаниона. Подобная «асимметрия» подхода вовсе не случайна. Она является отражением того, что карбанионы — более стабильные частицы и их легче генерировать и использовать [4, 8], чем карбкатионы. В карбанионах углеродный атом, несущий заряд, имеет заполненный октет электронов, ему, так сказать, «ничего больше не нужно», в силу чего в целом для этих ионов гораздо менее характерно протекание побочных реакций типа скелетных перегруппировок, что, напротив, свойственно карбокатионным частицам [3]. Поэтому эффективная стабилизация карбанионов как реагентов и интермедиатов относительно легко может быть обеспечена такими способами, как использование соответствующих растворителей, противоионов или лигандов или, наконец, путем введения дополнительных электроноак-цепторных групп в молекулу предшественника. В то же время достичь такой цели в применении к электрофильным реагентам гораздо труднее (хотя известно немало способов повышения стабильности карбокатионов, но они, как правило, менее удобны и имеют достаточно ограниченную область применения) [3, 17а]. В силу сказанного становится понятным, почему большинство классических синтетических методов, описываемых в терминах ионных реакций, основаны по сути дела на одной и той же общей схеме сочетания: ионный нуклеофил + ковалентный электрофил, а не на альтернативном варианте: ионный электрофил + ковалентный нуклеофил. Очевидным исключением в этом отношении является электрофильное замещение в ароматическом ряду (реакция Фриделя-Крафтса), в которой именно карбокатионные реагенты выступают в роли электрофилов, а нуклеофилами служат ковалентные ароматические субстраты. При этом следует отметить, что жесткость классических условий проведения алкилирования или ацилирования по Фриделю— Крафтсу делают этот метод малоприменимым по отношению к кислотола-бильным субстратам, и поэтому использование этой реакции в полном синтезе ограничено. Между тем за последние 10—15 лет все большее внимание уделяется развитию новых эффективных и общих методов стабилизации карбокатионов как реагентов и интермедиатов, и к настоящему времени уже накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что синтетические методы, основанные на реакциях ионных электрофилов с ковалентньши нуклеофилами, могут явиться существенным дополнением к уже существующим традиционным методам образования связи С-С с помощью карбани-онньгх реагентов. Рассмотрим некоторые примеры, иллюстрирующие это утверждение. Ранее мы уже отмечати, что классическая реакция Гриньяра может быть описана формальной схемой сочетания анионоподобного нуклеофила с ко-валентным (хотя и поляризованным) электрофилом. На схеме 2.41 приведены примеры успешного использования для тех же целей альтернативного подхода, основанного на взаимодействии ковалентного нуклеофила, аллил-силана 109а или 109Ь, с катионоподобным электрофилом, образуемым из соответсвующих карбонильных соединений (или их производных) под действием кислот Льюиса (17Ь,с]. Если же в качестве нуклеофилов в такой реакции использовать силиловые эфиры енолов, например 110, то результатом сочетания в этом случае будет образование аддуктов альдольного типа (реакция Мукаямы [17d]). Как аллилсиланы, так и силиловые эфиры енолов являются отличными нуклеофилами для реакций со стабилизированными карбокатионами и иных типов, помимо тех.что показаны на схеме 2.41. На схеме 2.42 приведены примеры алкилирования этих субстратов третичными карбокатионами, такими, как 111 или 112, генерируемыми соответственно из 1-хлорадамантана или 1-метил-1-хлорциклогексана [17с,е1. Кстати можно сказать, отвлекшись на минуту от карбокатионной темы, что некоторые силильные производные, например, силилкетекацетали, способны реагировать в высокополярных растворителях со столь сильными электрофилами, как некоторые акцепторы Михаэля, даже в отсутствие кислот Льюиса [17b,f,g|. Примером этою может служить реакция циклопентенона (113) с силилкетенацеталем (114) [17f].
Этот факт был интересен сам по себе, поскольку до этого образования пропаргильных катионов как стабильных частиц не удавалось наблюдать даже при попытках их генерации при низкой температуре в растворах суперсильных кислот (условия «долгой жизни» для карбокатионов самого различного строения). С точки зрения синтеза особенно важным явилось то, что карбокатионы 116 оказались весьма активными электрофилами, легко вступающими в реакции с различного рода С-нуклеофилами, такими, как аллилсиланы или силиловые эфиры енолов [18а}. Окислительная декомплексация получаемых при этом аддуктов (см. реакции на схеме 2.43) приводила к конечным продуктам превращения, образование которых в точности соответствовало формальной схеме сочетания пропаргильного катиона с ковалентным нуклеофилом. Поскольку пропаргиловые спирты, первичные, вторичные или третичные, почти любого строения относятся к разряду легко получаемых производных, а их превращения типа показанных на схеме 2.43 протекают, как правило, гладко и с хорошими выходами, неудивительно, что использование ДКГК.-комплексов алкинов в реакциях электрофильного пропаргилирования различных субстратов (реакция Николаса) является сейчас одним из стандартных методов в синтетической практике. В связи с этим уместно подчеркнуть, что прежние методы, основанные на использовании пропаргилгалогенидов в качестве электрофилов, имели очень ограниченную область применения, поскольку в таких реакциях могли использоваться лишь первичные пропаргилгалогениды, и к тому же в ряде случаев наблюдалось образование побочных продуктов из-за , возможности ацетилен–алленовой перегруппировки. При проведении пропаргилирования по схеме реакции Николаса этих ограничений просто не существует. Возможность обеспечить эффективную стабилизацию карбокатионных интермедиатов в комплексах типа 116 позволила реализовать новый вариант проведения электрофильного присоединения по двойной связи сопряженных енинов 117 в виде последовательности кинетически независимых стадий присоединения электрофила и нуклеофила, как показано на схеме 2.44. Исходным субстратом в этой реакции является ДКГК-комплекс 118, а ключевым звеном — образование стабильного катионоидного ин-термедиата 119 в результате присоединения катионоидного электрофила по двойной связи. Этот интермедиат также оказался способным вступать в реакции с рядом типичных ковалентных нуклеофилов, и таким образом в результате последовательности операций, проводимых в одном реакционном сосуде, удалось получить (после окислительной декомплексации аддуктов 120) набор структурно различных продуктов типа 121. Примечательно, что как природу исходного сопряженного енина, так и природу электрофильного и нуклеофильного компонентов показанного сочетания можно варьировать совершенно независимо и в довольно широких пределах. Показанная здесь последовательность реакций отражает сборку конечной структуры из трех сравнительно некрупных фрагментов. Ранее мы уже рассматривали подобного рода сборку, основанную на реакции нуклеофиль-ного присоединения (см. схему 2.31), и нетрудно заметить «зеркальную» аналогию в этих двух подходах. В самом деле, в обоих случаях речь идет о гете-ролитическом присоединении по кратной связи. Эти реакции, будь то элект-рофильные или нуклеофильные, состоят в присоединении к субстрату двух аддендов противоположного знака, что можно описать следующей общей схемой: субстрат + Е+ + Nu" → Е-субстрат—Nu
Очевидно, что наличие двух «зеркальных» вариантов подобного последовательного присоединения (ионный нуклеофил + субстрат, затем электрофил или ионный электрофил + субстрат, затем нуклеофил) резко расширяет традиционные рамки синтетического применения гетеролитиче-ского присоединения и поднимает эти реакции до уровня стратегически значимых.  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
