Михаил Бушма Кирилл Бушма
 Скачать 12.23 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
26. ФАРМАКОЛОГИЯ АУТАКОИДОВМихаил Бушма «Ветер не покровительствует тому, кто не знает направления» (Мишель де Монтель) Определение. Аутакоиды – вещества различного химического происхождения, обладающие разнообразной фармакологической активностью. Образуются в различных тканях и действуют в месте образования на соседние клетки (местные гормоны) (рис.26.1).  Рисунок 26.1. Аутакоиды Гистамин. Медиатор (в ЦНС) и аутакоид (в периферических тканях). Гистамин как аутакоид Локализация. Во всех тканях. В основном в местах, где «вход» в тело встречается с «выходом» (легкие, кожа, ЖКТ). В больших количествах содержится в тучных клетках и базофилах. Гистамин – компонент ядов и секретов из жала насекомых. Биосинтез. Из гистидина (декарбоксилирование). В тучных клетках запасается в гранулах в виде неактивного комплекса: гистамин-полисульфатированный гепарин. [Примечание. Свободный гистамин инактивируется МАО]. Высвобождение. При: 1) гибели клеток (холод, бактериальные токсины, пчелиный яд, травма); 2) растворении цитоплазматических гранул (радиация, сурфактанты); 3) действии либераторов гистамина (чужеродные белки, тубокурарин, морфин, декстран, рентгеноконтрастные среды). Физиологическая роль аутакоида гистамина. 1. ↑ Секрецию НСl. 2. Расширяет капилляры. Патофизиологическая роль. Вызывает аллергию и воспаление. Если гистамин выделяется постепенно – инактивируется до всасывания в кровь. Развивается локальная аллергическая реакция и воспаление. Если выделяется быстро – инактивируется частично. Попадает в кровь. Развивается анафилактический шок. В эксперименте его моделируют введением гистамина в вену. Развивается сокращение гладких мышц внутренних органов, ↑ секреция, расширяются капилляры, стимулируются окончания чувствительных нервов (зуд, боль). Рецепторы аутакоида гистамина: Н1, Н2, Н4. [Примечание. Н3-рецепторы – пресинаптические (↓ цАМФ). Возбуждаются медиатором гистамином]. Эффекты возбуждения Н1 (рис. 26.2)   Рисунок 26.2. Эффекты возбуждения Н1-рецепторов аутакоида гистамина. [Примечание. ↑ Инозитолтрифосфат, диацилглицерол] Н2 (рис. 26.3)  Рисунок 26.3. Эффекты возбуждения H2-рецепторов аутакоида гистамина. [Примечание. ↑ цАМФ] Н4 (рис. 26.4) Иммунокомпетентные клетки Эффекты возбуждения H4- рецепторов аутакоида гистамина Аллергия Аутоиммунные заболевания Рисунок 26.4. Эффекты возбуждения H4-рецепторов аутакоида гистамина. [Примечание. ↓ цАМФ] Применение. В форме аэрозоля гистамин иногда применяют как провокационный тест на гиперреактивность бронхов (диагностика бронхиальной астмы). Агонисты аутакоида гистамина (рис. 26.5)   Рисунок 26.5. Агонисты аутакоида гистамина В качестве агонистов гистамина не применяются. Антагонисты аутакоида гистамина (рис. 26.6)    Рисунок 26.6. Антагонисты аутакоида гистамина Физиологические (эпинефрин) Применение. Наилучший при анафилактическом шоке и других состояниях, обусловленных массивным высвобождением гистамина. Ингибиторы высвобождения аутакоида гистамина Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромогликат, недокромил) Применение. Профилактика аллергических ринитов и приступов бронхиальной астмы. Особенности. См. «Иммунотропные лекарственные средства». Агонисты β2-адренорецепторов (салметерол, фенотерол, тербуталин) Применение. Профилактика приступа бронхиальной астмы. Особенности. См. «Лекарственные средства, влияющие на функции органов дыхания». Блокаторы Н1-рецепторов (антигистаминные лекарственные средства) Сродство к рецепторам (рис.26.7)  Рисунок 26.7. Блокада антигистаминными лекарственными средствами рецепторов Применение. 1. Аллергические состояния. Наилучшие при аллергических ринитах и крапивнице. [Примечание. Гистамин – основной медиатор аллергии]. Не эффективны при бронхиальной астме, поскольку в бронхах мало гистаминовых рецепторов. 2. Кинетозы. I Поколение. Препятствуют развитию или облегчают тошноту и рвоту, вызванную возбуждением вестибулярного аппарата. 3. Малосонница. Дифенгидрамин. Особенности I Поколение Дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин. См. «Иммунотропные лекарственные средства». Ципрогептадин. См. «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварительной системы». II Поколение (лоратадин, терфенадин). См. «Иммунотропные лекарственные средства». Блокаторы Н2 –рецепторов Применение. Язва желудка и 12-перстной кишки, гастро-эзофагальный рефлюкс, синдром Золлингера-Эллисона, множественные эндокринные аденомы, системный мастоцитоз. [Примечание. Системный мастоцитоз (пятнистый мастоцитоз, крапивница пигментная) – скопления тучных клеток в виде пигментных пятен кожи и внутренних органов]. Способствуют ↓ количества операций при осложненных язвах 12 перстной кишки. Особенности ранитидина, фамотидина, низатидина. См. «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварительной системы». Блокаторы Н4-рецепторов (тиоперамид) В стадии изучения. Серотонин Медиатор (в ЦНС, солнечном сплетении) и аутакоид (в периферических тканях). Серотонин как аутакоид Биосинтез. Из триптофана. Локализация. 90 % аутакоида серотонина образуется в энтерохромофинных клетках ЖКТ, часть в тромбоцитах. Хранится в гранулах в комплексе с АТФ. Выделяется в ответ на механические стимулы. Физиологическая роль аутакоида серотонина 1. Гемостаз. Агрегирующие тромбоциты выделяют серотонин. Он: вызывает спазм поврежденного сосуда, ↑ агрегацию тромбоцитов. Это останавливает кровотечение. 2. ЖКТ. ↑ Перистальтику. Патофизиологическая роль аутакоида серотонина 1. Мигрень. Тромбоциты людей с мигреневой головной болью высвобождают серотонин быстрее. Суживает артерии. ↓ Ток крови в ЦНС. Затем сосуды расширяются и пульсируют. ↑ Чувствительность болевых рецепторов и проницаемость сосудов. Кинины, вызывающие боль, легче проникают в ткани, окружающие сосуды мозга. Начинается приступ. 2. Карциноидный синдром. Это опухоль энтерохромо-ффинных клеток кишечника, секретирующая серотонин. Развивается понос. Типы рецепторов аутакоида серотонина. 5НТ1, 5НТ2, 5НТ3, 5НТ4 . Эффекты возбуждения рецепторов аутакоида серотонина (рис. 26.8)   Рисунок 26.8. Эффекты возбуждения рецепторов аутакоида серотонина Серотонин Применение. Геморрагический синдром, анемии, тромбостении. Побочное действие. Боль по ходу вены (при введении в вену), и в месте инъекции (при введении в мышцу). Боль в эпигастрии и области сердца, ↑ АД, затруднение дыхания, тошнота, понос. Противопоказания. Заболевания почек. [Примечание. Суживает сосуды почек, ↓ диурез]. Артериальная гипертензия, тромбоэмболии, отек Квинке, бронхиальная астма. Агонисты аутакоида серотонина (рис. 26.9)  Рисунок 26.9. Агонисты аутакоида серотонина Стимуляторы синтеза (триптофан) Применение. Большая эндогенная и реактивная депрессия, импульсивное поведение, раздражительность, головная боль (в том числе мигрень). Алкогольная, опиоидная и барбитуратная абстиненция. Агонисты рецепторов серотонина Применение Суматриптан. Приступ мигрени. Цизаприд. Гастроэзофагальный рефлюкс. Антагонисты аутакоида серотонина (рис. 26.10)  Рисунок 26.10. Антагонисты аутакоида серотонина Блокаторы рецепторов Применение Ципрогептадин. Карциноидный и демпинг-синдромы, холодовая крапивница. Кетансерин. Артериальная гипертензия. Нарушения периферического кровообращения. Ондансетрон, гранисетрон, трописетрон. Рвота при химиотерапии рака. ЛСД. Не применяется. Галлюциноген (объект злоупотребления). Частичные агонисты Эрготамин Действие. Суживает сосуды мозга. Ослабляется их пульсация. Применение. 1. Мигрень. 2. Послеродовые кровотечения. Метисергид Применение. Профилактика мигрени. Эйкозаноиды Определение. Это производные эйкозаноевых кислот: 1) эйкозатриеновой (дигомо-γ-линоленовая), 2) эйкозатетраеновой (арахидоновая). Синтезируются различными клетками. Действуют на соседние клетки. Быстро метаболизируются до неактивных метаболитов. Пути биосинтеза (рис. 26.11). Метаболиты циклооксигеназы (простагландины) Происхождение названия. Впервые обнаружены в секрете простаты. Строение. Содержат 20 углеродных атомов и циклическую структуру (рис. 26.12). Фосфолипиды мембран фосфолипаза А2 Арахидоновая кислота циклоокси- 5-липоокси- эпоксиге- свободно- геназа геназа наза радикальное ↓ ↓ ↓ окисление ↓ Э Й К О З А Н О И Д Ы ↓ ↓ ↓ ↓ Простаглан- Лейкотриены. Эпоксиэйко- Изопростаны дины Гидроксиэйко- затетраено- затетраеновая вая кислота кислота Рисунок 26.11. Биосинтез эйкозаноидов  Рисунок 26.12. Строение простагландинов Классификация (рис. 26.13)  Рисунок 26.13. Простагландины Механизм действия. Связываются с рецептором в плазматической мембране клетки. В результате: 1) ↑Са++ (простагландин F2α) или 2) изменяется уровень цАМФ (другие простагландины). Простагландин Д2 Механизм действия. Возбуждает DР-рецепторы. Физиологическая роль. ↓ Агрегацию тромбоцитов. Расширяет сосуды (брыжейки, сердца, почек). Суживает сосуды легких. Патофизиологическая роль. Бронхоконстриктор, медиатор воспаления. Не применяется. Агонисты. Не известны. Антагонисты (рис. 26.13)  Рисунок 26.13. Антагонисты простагландинов Действие. Антиагреганты (кислота ацетилсалициловая) противовоспалительные, жаропонижающие, обезболивающие. Применение. Ревматизм, артриты, миозиты. Кислоту ацетилсалициловую применяют как антиагрегант для профилактики повторного инфаркта миокарда. Особенности. См. «Лекарственные средства, подавляющие воспаление. Противоподагрические лекарственные средства». Простагландин Е1 Физиологическая роль. ↓ Агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды. ↑ Сократимость матки и кишечника. Гастропротектор. Патофизиологическая роль. Вызывает лихорадку. Агонисты (рис. 26.14).  Рисунок 26.14. Агонисты простагландинов Е1, Е2, F2α Применение. Динопрост, динопростон. Родовая слабость, для вызывания аборта. Карбопрост. Послеродовые маточные кровотечения. Латанопрост. Открытоугольная глаукома. Алпростадил. Нарушения периферического кровообращения. Импотенция (инъекции в половой член). Для поддержания незаращения Баталлова протока. Мизопростол. Язвы желудка, вызванные НПВС. Абортивное средство (в комбинации с мифепристоном). Антагонисты. См. рис. 26.13. Простагландин Е2 Механизм действия. Возбуждает EР1 – ЕР4 -рецепторы. Физиологическая и патофизиологическая роль (рис. 26.15)   Рисунок 26.15. Физиологическая и патофизиологическая роль простагландина Е2 Агонисты (см. рис. 26.14) Антагонисты (см. рис. 26.13) Простагландин F2α Механизм действия. Возбуждает FР-рецепторы. Физиологическая роль. Сокращает сосуды, матку. Патофизиологическая роль. Аборт, спазм бронхов и ЖКТ. Агонисты (см. рис. 26.14) Антагонисты (см. рис. 26.13) Простагландин Н2 Источник. Тромбоциты. Физиологическая роль. Предшественник тромбоксана А2. Патофизиологическая роль тромбоксана А2. Вазоконстриктор, ↑ агрегацию тромбоцитов (далее см. «Лекарственные средства, влияющие на систему крови»). Простагландин I2 (простациклин) Источник. Эндотелий. Механизм действия. Возбуждает IР-рецепторы. Физиологическая роль. ↓ Агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды, препятствует развитию атеросклероза, гастропротектор. ↑ Почечный кровоток, ↓ реабсорбцию Nа+, воды. Патофизиологическая роль. При недостатке – склонность к тромбозам, прогрессирует атеросклероз. Вызывает воспаление, боль, лихорадку. Агонист (рис. 26.16) Агонист простагландина I2 Эпопростенол Рисунок 26.16. Агонист простагландина I2 Эпопростенол Применение. 1. Легочная гипертензия. 2. При проведении гемодиализа (для профилактики тромбирования катетеров и шунтов). Метаболиты 5-липооксигеназы (рис. 26.17) Метаболиты 5-липооксигеназы Лейкотриены А4 В4 С4 Д4 Е4 Гидроксиэйкозатетраеновая кислота Рисунок 26.17. Метаболиты 5-липооксигеназы Лейкотриены Происхождение названия. «Лейко» означает их открытие в лейкоцитах. «Триен» - триеновая структура (три двойные связи, чередующиеся с одинарной). Строение. В отличие от простагландинов, не имеют циклического ядра (рис. 26.18, сравните с 26.12).  Рисунок 26.18. Строение лейкотриена В4 Лейкотриен А4 Физиологическая и патофизиологическая роль. Предшественник в синтезе других лейкотриенов. Не применяется. Агонисты. Не известны. Антагонисты (рис. 26.19) Антагонисты лейкотриенов Ингибиторы синтеза Блокаторы рецепторов Глюкокортикоиды Зилеутон Зафирлукаст Монтелукаст Рисунок 26.19. Антагонисты лейкотриенов Применение. Профилактика приступов «аспириновой астмы». Особенности Ингибиторы синтеза лейкотриенов (глюкокортикоиды, зилеутон); блокаторы рецепторов лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст). См. «Лекарственные средства, влияющие на функции органов дыхания». Лейкотриен В4 Строение. См. рис. 26.19. Физиологическая роль. Активирует нейтрофилы (адгезию, дегрануляцию, образование радикалов кислорода). Участвует в иммунных ответах. Сокращает паренхиму легких. Патофизиологическая роль. Медиатор воспаления (↑ проницаемость сосудов и экссудацию плазмы). Не применяется. Агонисты. Неизвестны. Антагонисты. См. рис. 26.20. Лейкотриены С4, Д4 Физиологическая роль. ↑ Тонус бронхов, ЖКТ. ↑ Секрецию: слизи в бронхах, лютеинизирующего гормона. ↑ Коронарный кровоток. Сокращают паренхиму легких. Патофизиологическая роль. Астма. Сердечная недостаточность. Респираторный дистресс-синдром у взрослых. ↑ Проницаемость сосудов и экссудацию плазмы. Не применяется. Агонисты. Неизвестны. Антагонисты. См. рис. 26.20. Лейкотриен Е4 Физиологическая роль. Расширяет сосуды. Патофизиологическая роль. Астма. Не применяется. Агонисты. Не известны. Антагонисты. См. рис. 26.20. Гидроксиэйкозатетраеновая кислота Физиологическая роль. Вазоспазм. ↑ Адгезию, дегрануляцию нейтрофилов и миграцию гладкомышечных клеток аорты. Ингибирует Na+, K+-АТФ-азу. Патофизиологическая роль. Стимулирует утолщение мышечного слоя сосуда после ангиопластики. Не применяется. Агонисты. Не известны. Антагонисты (рис. 26.20) Антагонисты гидроксиэйкозатетраеновой кислоты Ингибиторы синтеза Глюкокортикоиды Зилеутон Рисунок 26. 20. Антагонисты гидроксиэйкозатетраеновой кислоты Применение. См. выше. Метаболит эпоксигеназы (рис. 26.21) Метаболит эпоксигеназы Эпоксиэйкозатетраеновая кислота Рисунок 26.21. Метаболит эпоксигеназы Эпоксиэйкозатетраеновая кислота. Физиологическая роль. Расширяет сосуды. Может компенсировать недостаток NO. Патофизиологическая роль. При недостатке – вазоспазм. Не применяется. Агонисты. Не известны. Антагонисты. Глюкокортикоиды (см. выше). Метаболиты свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты (рис. 26.23) Метаболиты свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты Изопростаны Рисунок 26.22. Метаболиты свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты Изопростаны Физиологическая роль. Вазоспазм. Патофизиологическая роль. Повышается содержание при избытке активных форм кислорода. Гипертензия. Не применяются. Агонисты. Не известны. Антагонисты. Глюкокортикоиды (см. выше). Оксид азота (NO) Биосинтез. В эндотелии и нейронах из L-аргинина синтазой NO. Существует 3 изоформы фермента: 1) нейрональная (NOС-1; локализация – нервная система); 2) индуцибельная (NOС-2; индуцируется при воспалении); 3) эндотелиальная (NOС-3; локализация – эндотелий). Механизм действия NO. Активирует гуанилатциклазу. Образуется цГМФ. Физиологическая роль. Вазодилатация, ↓ агрегации тромбоцитов и адгезин нейтрофилов к эндотелию. Патофизиологическая роль ↑ NO – воспаление (расширяются сосуды, ↑ их проницаемость и синтез простагландинов). ↓ NO: 1) атеросклероз, 2) ИБС, 3) артериальная гипертензия, 4) диабетические ангиопатии. Применение оксида азота. Ингаляционно при: 1) первичной легочной гипертензии, 2) нарушениях дыхания у новорожденных. Агонисты (рис. 26.23)   Рисунок 26.23. Агонисты NO Доноры NO Нитроглицерин Применение. Гипертонический криз (в вену, капельно), стенокардия (под язык). Недостаток. Быстрое развитие толерантности. Молсидомин Применение. При непереносимости нитроглицерина (головная боль). Нитропруссид Применение. Внутривенно капельно при гипертоническом кризе и острой сердечной недостаточности. S-нитрозоглутатион. [Примечание. В отличие от нитроглицерина не вызывает толерантности]. Лекарственные средства, ↑ синтез и ↓ разрушение NO (каптоприл, эналаприл, лизиноприл) Применение. Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность. Лекарственные средства, ↑ синтез NO Статины (симвастатин, ловастатин) Механизм действия. Активация NO-синтазы. Применение. Атеросклероз. β-Адреноблокаторы (небиволол) Механизм действия. Активация NO-синтазы. Применение. Артериальная гипертензия, атеросклероз. Лекарственные средства, ↑ действие NO Силденафил Механизм действия. Ингибирует фосфодиэстеразу цГМФ 5 типа, локализованную в половом члене. ↓ Распад цГМФ. Действие эндогенного NO ↑. Применение. Импотенция. Антагонисты NO Это свободные радикалы кислорода, особенно О2-. Действие. ↓ Уровень NO. Не применяются. Вазоактивные пептиды (рис. 26.24)  Рисунок 26.24. Вазоактивные пептиды [Примечание. Другие вазоактивные пептиды (вазоконстрикторы: вазопрессин, нейропептид Y и вазодилататоры: адреномедуллин, уротензин, субстанция Р) в данном разделе не рассматриваются, поскольку не являются аутакоидами. Вазопрессин – медиатор (секретируют нейроны гипоталамуса) и гормон (выделяет задняя доля гипофиза). Нейропептид Y – котрансмиттер норэпинефрина Адреномедуллин – гормон, секретируемый надпочечниками. Уротензин – гормон, секретируемый почками. Субстанция Р – медиатор (в ЦНС и периферической нервной системе, иннервирующей кишечник)]. Вазоконстрикторы Эндотелины Происхождение. Белки, секретируемые эндотелием и другими клетками (рис. 26.25). ЭНДОТЕЛИНЫ ЭНДОТЕЛИН – 1 ЭНДОТЕЛИН – 2 ЭНДОТЕЛИН – 3 Рисунок 26.25. Эндотелины Механизм действия. Возбуждают ЕТА- и ЕТВ- серпентинные рецепторы в плазматической мембране клеток сосудов, внутренних органов и нейронов ЦНС. Действие. Вазоспазм, ↓ клубочковой фильтрации. ↑ Содержания ренина, альдостерона, вазопрессина, предсердного натрийуретического пептида. Не применяются. Агонисты. Неизвестны. Антагонист (рис.26.26) АНТАГОНИСТ ЭНДОТЕЛИНОВ Биосентан Рисунок 26.26. Антагонист эндотелинов Биосентан Применение. Артериальная гипертензия (особенно легочная), хроническая сердечная недостаточность. Побочное действие. Тахикардия, «горячие приливы» в области лица, головная боль, ЖКТ- расстройства. Противопоказания. Беременность (тератоген). Ангиотензин-II Биосинтез. При ↓ АД или Na+ в дистальных извитых канальцах, ↑ выброс эпинефрина из надпочечников. Из юкстамедуллярных нефронов выделяется протеолитический фермент ренин. Отщепляет от ангиотензиногена плазмы (α2- глобулин, секретируемый печенью) часть фрагмента. Образуется ангиотензин-I. От последнего под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) также отщепляется часть молекулы. Образуется ангиотензин-II (рис. 26.27). Ангиотензиноген (неактивный) Ренин Ангиотензин-I (неактивный) АПФ Ангиотензин-II (вазоконстриктор) Рисунок 26.27. Биосинтез ангиотензина II [Примечание. АПФ располагается на люминальной поверхности эндотелия сосудов. Поэтому ему доступен ангиотензин-I, циркулирующий в крови. Он также превращает брадикинин до неактивных метаболитов]. Инактивация ангиотензина-II. Превращается в неактивный ангиотензин-III и, затем, до низкомолекулярных пептидов. Механизм действия ангиотензина II. Возбуждает рецепторы на мембране клеток-мишеней. Действие 1. Сужение сосудов, особенно артериол. [Примечание. ≈ В 40 раз сильнее норэпинефрина]. 2. Стимуляция синтеза и секреции альдостерона. Последний вызывает задержку Na+ и воды, потерю К+. Поэтому активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон приводит к ↑ сопротивления току крови и ее объема. 3. Активация симпатической системы. Ангиотензин-II оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. ↑ Высвобождение катехоламинов и вазопрессина. Появляется чувство жажды. ↑ АД. ↑ Образование свободных радикалов в сосудах, что ведет к инактивации NО и развитию эндотелиальной дисфункции. Лекарственные средства, влияющие на образование и действие ангиотензина-II: 1) агонисты, 2) антагонисты. Агонист ангиотензина-II (рис. 26.29) Агонист ангиотензина-II Ангиотензинамид Рисунок 26.29. Агонист ангиотензина-II Ангиотензинамид Строение. Амид ангиотензина-II. Применение. Шок. Антагонисты ангиотензина-II. Это блокаторы его: 1) образования, 2) действия. Блокаторы образования ангиотензина-II (рис.26.30)  Рисунок 26.30. Блокаторы образования ангиотензина-II Блокаторы секреции ренина Механизм действия Клонидин. Угнетает симпатическую иннервацию почек за счет: 1) торможения ЦНС, 2) прямого интраренального действия (↓ выделение норэпинефрина из аксонов). Метилдопа. Угнетает симпатическую иннервацию почек за счет торможения ЦНС. β-Адреноблокаторы (пропранолол) Механизм действия. Блокирует интра- и экстраренальные β-адренорецепторы, участвующие в нервном контроле секреции ренина. Ингибиторы ренина. В стадии изучения. Ингибиторы АПФ Каптоприл Механизм действия. 1. Ингибирует АПФ. ↓ Превращение ангиотензина-I в ангиотензин-II. 2. ↓ Инактивацию вазодилататора брадикинина. Действие 1. ↓ АД. Каптоприл ↓ сопротивление току крови за счет расширения сосудов. ↓ АД. 2. ↓ Альдостерона. Тормозится задержка натрия и воды, потеря калия. 3. ↑ Брадикинина. Сосуды расширяются. 4. Улучшение сердечной деятельности. Как результат вышеописанных изменений улучшаются сокращения сердца и сердечный выброс. Применение 1. Умеренная артериальная гипертензия. Каптоприл вызывает значительное улучшение, независимо от стадии и причины заболевания. 2. Тяжелая артериальная гипертензия. Каптоприл эффективен ≈ у половины больных. Оставшимся 50% необходимы дополнительно мочегонные или -адреноблокаторы. 3. Хроническая сердечная недостаточность. Особенно эффективен в комбинации с сердечными гликозидами и мочегонными. Каптоприл – наилучший вазодилататор у больных с хронической сердечной недостаточностью. Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Частично метаболизируется в печени. Каптоприл и метаболиты выводятся с мочой. У больных с почечной недостаточностью дозу ↓. Побочное действие. Каптоприл хорошо переносится. Возможны: головокружение, бред, потеря сознания (из-за резкого ↓ АД), покраснение, лихорадка, артралгия, лейкопения, протеинурия. Сухой кашель. Механизм: ↑ брадикинина, который раздражает рецепторы бронхов. [Примечание. При непереносимости каптоприла назначают лозартан]. Эналаприл Действие. Эффективность как у каптоприла, но действует дольше. Не вызывает значительного ↑ брадикинина. Применение. Хроническая сердечная недостаточность (↑ выживаемость). Фармакокинетика. Пролекарство. В печени превращается в эналаприлат, который в 10 – 20 раз более сильнодействующий, чем каптоприл. Побочное действие. Менее выражено, чем у каптоприла. Лизиноприл Строение. Отличается от каптоприла отсутствием сульфгидрильной группы. Применение. Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность. Фармакокинетика. Действует долго. Назначают 1 раз в день. Побочное действие. Переносится хорошо. Блокаторы действия ангиотензина II. Это блокаторы его рецепторов (рис. 26.31).  Рисунок 26.31. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II Лозартан Применение. См. ингибиторы АПФ. Побочное действие. Переносится хорошо. Вальсартан Механизм действия. Необратимый блокатор рецепторов ангиотензина-II (АТ1). Вазодилататорные пептиды Кинины Биосинтез. Из неактивных кининогенов плазмы, лимфы, интерстициальной жидкости под влиянием ферментов, называемых калликреины (кининогеназы). Локализация. Плазма, ткани, моча. Классификация (рис. 26.32)  Рисунок 26.32. Кинины Брадикинин Биосинтез. Образуется из неактивного кининогена под влиянием калликреина. Механизм действия. Возбуждает В1- и В2-рецепторы. [Примечание. В – от названия «Bradykinin». Рецепторы сопряжены с G-белками]. Возбуждение рецепторов вызывает активацию аденилатциклазы, фосфолипаз А2 и С. В итоге ↑: содержание Са ++, синтез NO и простациклина. Действие. 1. Расширяет артериолы. 2. Сокращает мышцы вен, ЖКТ, бронхов, стенок внутренних органов. 3. ↑ проницаемость сосудов (развивается отек). [Примечание. Брадикинин – медиатор воспаления]. 4. Усиливает боль. [Примечание. Раздражает болевые рецепторы в коже и внутренних органах]. 5. Вызывает кашель. Механизм: раздражает рецепторы бронхов. [Примечание. Это побочное действие при лечении ингибиторами АПФ]. Не применяется. Фармакокинетика. Инактивируется АПФ. Агонисты и антагонисты (рис. 26.33)  Рисунок 26.33. Агонисты и антагонисты брадикинина Агонисты Игибиторы биотрансформации (каптоприл, эналаприл, лизиноприл) Механизм действия. Ингибируют АПФ. Брадикинин не разрушается. Его действие ↑. В частности, сосудорасширяющее. [Примечание. В гипотензивное действие каптоприла большой вклад вносит брадикинин]. Особенности ингибиторов АПФ. См. выше. Антагонисты брадикинина Ингибиторы биосинтеза (контрикал) Применение. Патологические состояния, связанные с резким ↑ брадикинина (например, острый панкреатит). Лизил-брадикинин (каллидин) Действие. В 10 раз активнее брадикинина. Не применяется. Метионил-лизил-брадикинин Действие. В 76 раз активнее брадикинина. Не применяется. Натрийуретический пептид Биосинтез. В предсердиях, ЦНС, эндотелии, почках, кишечнике. Факторы, ↑ секрецию. Растяжение предсердий (хроническая сердечная и почечная недостаточность, первичный ги-перальдостеронизм). [Примечание. ↑ Его в плазме – диагностический тест хронической сердечной недостаточности]. Механизм действия. Возбуждает серпентинные рецепторы в мембране клеток-мишеней. ↑ цГМФ, ↓ Са++. Действие. 1. ↑ Клубочковую фильтрацию. ↓ Реабсорбцию Nа+, содержание ренина и альдостерона. Как следствие – усиливается диурез. 2. Расширяет сосуды. Не применяется. Агонисты (рис. 26.34)  Рисунок 26.34. Агонисты натрийуретического пептида ↑Секрецию Аналоги вазопрессина (десмопрессин, терлипрессин), глюкокортикоиды, α1-адреномиметики. Действие. ↑ АД. Компенсаторно ↑ секреция натрийуретического пептида. Применение. В качестве агонистов натрийуретического пептида не применяются. Аналоги (несиритид) Применение. Прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность. Фармакокинетика. Из-за кратковременного действия применяют путем постоянного внутривенного введения. Побочное действие. Развитие почечной недостаточности. Антагонисты Не известны. Вазоактивный кишечный пептид Строение. Полипепдид из 28 аминокислот. Биологическая роль. Медиатор, нейромодулятор, аутакоид. Действие. Расслабляет: сосуды, трахею, бронхи, ЖКТ. ↑ Сердечный выброс, гликогенолиз; секрецию (соматотропного гормона, пролактина, ренина, воды и электролитов в кишечнике). Не применяется. Агонисты и антагонисты Не известны. Кокальцигенин (пептид, связанный с геном кальцитонина) Секреция. Щитовидная железа, нейроны ЦНС и периферической нервной системы, сердце и сосуды, ЖКТ, почки. Действие. Сильная вазодилатация, ↓ АД. Не применяется. Агонисты и антагонисты Не известны. Нейротензин Локализация. ЦНС, ЖКТ, кровь. Биологическая роль. Медиатор (в ЦНС, периферической нервной системе) и аутакоид. Нейротензин как аутакоид Механизм действия. Возбуждает серпентинные NT1-, NT2- и NT3- рецепторы в мембранах клеток-мишеней. Действие. ↓ АД, секрецию и моторику желудка. ↑ Проницаемость сосудов. ↑ Содержание глюкозы в крови. Не применяется. Агонисты. Не известны. Антагонисты. На стадии экспериментальных исследований в качестве потенциальных лекарственных средств при паркинсонизме и шизофрении. РЕЗЮМЕ (табл.26.1) Таблица 26.1. Применение антагонистов аутакоидов
Продолжение таблицы 26.1
 перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||