ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ Определение.
Истинная полицитемия или болезнь Вакеза – миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов.
МКБ10: D45 – Полицитемия истинная.
Этиология.
В этиологии истинной полицитемии может иметь значение латентная вирусная инфекция.
Патогенез.
В результате вызванной вирусом мутации в костном мозге появляется дополнительный, опухолевый клон клеток-предшественников. Подобно нормальному, опухолевый клон сохраняет способность формировать эритроцитарную, гранулоцитарную, мегакариоцитарную линии кроветворения. Эти линии достигают конечной дифференциации до зрелых эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов. Хотя клетки крови (как нормальные, так и опухолевой генерации) интенсивно разрушаются фиксированными макрофагами селезенки, о чем свидетельствует повышенный уровень в крови мочевой кислоты, билирубина, формируется трехростковая полицитемия: эритроцитоз, гранулоцитоз, тромбоцитоз. В связи с «невыполнением» в полном объеме своей функции по устранению из кровообращения избытка форменных элементов крови компенсаторно увеличивается селезенка. Эритроцитоз по механизму обратной связи регуляторно подавляет продукцию эритропоэтина. Опухолевый клон кроветворения, нечувствительный к эритропоэтину, расширяет свой плацдарм, метастазируя в селезенку, печень и другие органы. По-видимому, с целью устранения неконтролируемой опухолевой линии кроветворения, в организме включаются иммунные механизмы тотального подавления миелопоэза. В результате истинная полицитемия переходит в другое заболевание – миелофиброз с опустошением костного мозга, формированием апластической анемии. Дополнительные мутации в результате вирусных пассажей, уклонение кроветворных клеток от аутоиммунных миелотоксических воздействий, интоксикация цитостатиками и радиоактивным фосфором могут вызвать появление неконтролируемых опухолевых клонов кроветворных клеток с формированием острого лейкоза.
В патогенезе развернутой стадии болезни ведущее значение имеет аномально высокое содержание эритроцитов в периферической крови. Это увеличивает ее вязкость, приводя к нарушениям гемоциркуляции, избыточному полнокровию органов и тканей с компенсаторным (нужно проталкивать вязкую кровь) повышением артериального давления. Возникают разнообразные патологические реакции, обусловленные большим содержанием в крови гранулоцитов, тромбоцитов: тромбозы, геморрагический синдром.
Клиническая картина.
Заболевание начинается незаметно и медленно прогрессирует.
В развернутую фазу в связи с эритроцитозом больных начинают беспокоить головокружения, головная боль, шум в ушах, ощущения распирания и приливы жара к голове, нарушения зрения в виде двоения, красных пятен в глазах, обмороки, склонность к судорогам, зуд кожи. Прогрессирующая гиперплазия костного мозга вызывает появление распирающих болей в костях.
Многих беспокоят боли в области сердца, в подложечной области, в левом подреберье в проекции увеличенной селезенки.
Характерным симптомом является эритромелалгия: жгучие, нестерпимые боли в кончиках пальцев, которые могут временно облегчаться приемом аспирина. Могут возникать некрозы на дистальных фалангах пальцев рук.
Беспокоят носовые, желудочные кровотечения.
Могут возникать тромбозы сосудов головного мозга с характерной очаговой неврологической симптоматикой. Не связанный с атеросклерозом тромбоз коронарных артерий является основной причиной инфарктов миокарда у больных истинной полицитемией.
При объективном исследовании обращает внимание плетора (полнокровие): багрово-цианотичный цвет лица, яркая окраска губ, выраженная гиперемия конъюнктивы («кроличьи глаза»), ярко-красные язык и мягкое небо с отчетливой границей перехода в твердое небо. Кожа туловища и конечностей розовая, подкожные вены расширены.
Кожа нижних конечностей с участками пигментации, вызванной нарушениями кровотока вязкой крови в мелких венозных сосудах.
Спленомегалия является типичным признаком истинной полицитемии Часто сочетается с гепатомегалией.
Границы сердца расширены. Артериальное давление повышено. Могут формироваться язвы желудка и 12-перстной кишки. На фоне гиперурикемии, вызванной интенсивным распадом гранулоцитов в селезенке, появляются симптомы вторичной подагры, мочекаменной болезни.
В связи с носовыми кровотечениями и в результате кровопусканий у больного может сформироваться сидеропенический синдром.
В клиническом течении болезни выделяются три стадии:
Начальная стадия продолжительностью около 5 лет. Характеризуется умеренным эритроцитозом, небольшой плеторой, отсутствием спленомегалии, редкостью сосудистых и тромботических осложнений. Выявляется трехростковая гиперплазия костного мозга.
Развернутая эритремическая стадия продолжительностью более 10 лет, которая разделяется на две подстадии.
Без миелоидной метаплазии селезенки. Характеризуется выраженной плеторой, эритромелалгией, спленомегалией, панмиелозом - выраженной эритромиелоидной и мегакариоцитарной гиперплазией костного мозга с замещением жирового мозга красным. Часто возникают тромботические осложнения в виде инфарктов, инсультов, некрозов кончиков пальцев.
С миелоидной метаплазией селезенки. Проявляется выраженной спленомегалией, гепатомегалией, умеренно выраженной плеторой, панмиелозом, кровоточивостью, тромботическими осложнениями.
Терминальная анемическая стадия. Соответствует формированию миелофиброза. Проявляется апластической анемией с панцитопенией, выраженной спленомегалией, гепатомегалией. В этой стадии заболевание может трансформироваться в хронический миелолейкоз, острый лейкоз. Особенно в случаях применения для лечения радиоактивного фосфора и цитостатиков.
Диагностика.
Общий анализ крови: эритроцитоз выше 5.7х109/л, гемоглобин более 177 г/л. Тромбоцитоз. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до единичных метамиелоцитов и миелоцитов. СОЭ снижена до 0,5-1 мм/час.
Вязкость крови в 5-8 раз выше нормы.
Гематокрит: выше 52%.
Биохимическое исследование крови: повышенное содержание мочевой кислоты, умеренное повышение уровня билирубина.
Стернальная пункция: выраженная гиперплазия всех трех ростков миелопоэза - эритроцитарного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного, с замещением жирового мозга красным. В терминальную стадию признаки миелофибраза.
Дифференциальный диагноз.
Истинную полицитемию необходимо дифференцировать с вторичными симптоматическими эритроцитозами, большая часть которых систематизирована в следующей классификации:
Вторичные абсолютные эритроцитозы как результат гиперпродукции эритропоэтинов.
При генерализованной тканевой гипоксии - гипоксический компенсаторный эритроцитоз:
с артериальной гипоксемией: "высотная" болезнь, хроническая легочная недостаточность, врожденные "синие" пороки сердца, карбоксигемоглобинемия при интенсивном курении табака;
без артериальной гипоксемии: гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду.
При опухолях (паранеопластические эритроцитозы): гипернефрома, гемангиоматоз мозжечка, гепатома, миома матки, опухоли надпочечников, киста гипофиза, вирилизирующие опухоли яичников.
При локальной ишемии почек: кисты почек, гидронефроз, стеноз почечных артерий.
Вторичные относительные гемоконцентрационные эритроцитозы: стрессовый эритроцитоз, эритроцитоз на фоне приема больших доз мочегонных препаратов, после многократной рвоты, при поносах.
Первичный эритроцитоз - семейный немиелопролиферативный, неясной этиологии.
Диагноз любого из представленных выше вторичных эритроцитозов можно исключить, если при обследовании больного выявлена совокупность следующих признаков:
Отсутствие объективных причин для формирования вторичного эритроцитоза.
Содержание эритроцитов в крови выше 6х1012/л у мужчин, и 5,7х1012/л у женщин.
Гемоглобин выше 177 г/л у мужчин и 172 г/л у женщин.
Гиперплазия эритроцитарного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков в костном мозге с вытеснением из него жира.
Спленомегалия.
Клинические проявления плеторического синдрома: вишнево-красный цвет кожи, слизистых, эритромелалгия, склонность к тромбозам, геморрагический синдром, симптоматическая артериальная гипертензия.
Низкое содержание эритропоэтина в крови.
План обследования.
Общий анализ крови.
Гематокрит.
Биохимический анализ: мочевая кислота, билирубин, сывороточное железо.
Стернальная пункция и/или трепанобиопсия крыла подвздошной кости.
Лечение.
Приняты следующие критерии выбора методов терапии истинной полицитемии (по А.И. Воробьеву):
Лечение не начинать до тех пор, пока не будет установлен точный диагноз истинной полицитемии.
Лечение индивидуализировать: у пациентов старше 70 лет использовать радиоактивный фосфор Р32 и кровопускания; у больных 50-70 лет – кровопускания и гидроксимочевину; у лиц моложе 50 лет – по возможности только кровопускания.
До начала любой другой терапии пытаться снизить гематокрит при помощи кровопусканий.
Гематокрит поддерживать на уровне ниже 46%.
Пациентам, у которых высок риск развития тромботических осложнений, назначать цитостатические препараты.
Избегать назначение цитостатиков пациентам в возрасте до 50 лет.
Воздерживаться от плановых оперативных вмешательств до тех пор, пока болезнь не будет контролироваться (находиться в фазе ремиссии) в течение минимум 2 месяцев.
Избегать глубокого дефицита железа в организме больного.
Кровопускания проводятся с целью устранения плеторы. За один сеанс извлекают около 500 мл крови. У пожилых людей, при наличии тяжелой сердечной и церебральной патологии, количество одномоментно удаляемой крови уменьшают до 350 мл. Кровопускания повторяют через день если больной лечится стационарно, или через 2 дня при амбулаторном лечении. Накануне первого кровопускания проводят антиагрегантную терапию: ацетилсалициловая кислота 0,125 – 2 раза в день или курантил до 200 мг в день и продолжать ее еще 1-2 недели после последнего кровопускания. Непосредственно перед кровопусканием следует ввести внутривенно капельно 400 мл реополиглюкина вместе с 5 тыс. ЕД гепарина.
Кровопускания можно заменить цитоферезом. С помощью центрифужного фракцинатора из изъятых у больного 1000-1500 мл крови извлекаются форменные элементы, а плазму возвращают больному. Дефицит жидкости компенсируется введением реополиглюкина в количестве, равном объему удаленных эритроцитов. Процедуры цитофереза повторяют через 5-7 дней. Они хорошо переносятся больными и обеспечивают ремиссию в течение 1-2 лет.
Радиоактивный фосфор Р32 применяется при лечении больных старше 70 лет. Препарат принимют внутрь по 2-3 микрокюри с интервалом в 7 дней. Курсовая доза 5-8 микрокюри.
Из цитостатиков препаратом выбора является гидроксимочевина. Она отличается наименьшей способностью индуцировать острые лейкозы. Гидроксимочевину назначают вместе с кровопусканиями в дозе 30 мг/кг в сутки в 2 приема в течение 1 недели, затем переходят на поддерживающую дозу - 15 мг/кг в сутки ежедневно. Если гидроксимочевина оказывается неэффективной, могут применяться другие цитостатики:
Имифос – 50 мг внутривенно 1 раз в день.
Миелосан - перорально по 2 мг 2-3 раза в день.
Миелобромол дают по 250 мг 1 раз в день в течение двух недель, затем через день, через 2 и через 3 дня до наступления клинико-гематологической ремиссии.
С целью уменьшения гиперурикемии назначают аллопуринол по 100 мг трижды в день.
Для профилактики тромбозов необходим постоянный прием антиагрегантов: аспирина, тиклопидина, клопидогреля, курантила.
Зуд кожи является показанием для назначения антигистаминных препаратов: димедрола, пипольфена, тавегила..
При лечении симптоматической артериальной гипертензии применяют антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы.
В терминальную стадию заболевания для предотвращения прогрессирования апластической анемии назначают преднизолон в больших дозах – 80-120 в день в течение 2 недель, с последующим медленным снижением дозировки до полной отмены препарата. Неэффективность глюкокортикоидной терапии является основанием для спленэктомии. С целью симптоматического лечения глубокой анемии осуществляют инфузии эритроцитарной массы.
Прогноз.
Относительно благоприятный. Без лечения продолжительность жизни больных эритремией 6-7 лет, при адекватном лечении более 15 лет. Лечение цитостатиками, радиоактивным фосфором увеличивает вероятность осложнения болезни острым лейкозом.
ТЕСТЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ. 1
Какая формулировка соответствует определению истинной полицитемии?
Миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых эритроцитов.
Миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых эритроцитов, гранулоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов.
Миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов.
Миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых эритроцитов, гранулоцитов.
Метастатическое опухолевое заболевание костного мозга с формированием вторичного эритроцитоза в периферической крови.
2
Какие патогенетические особенности характерны для истинной полицитемии?
Возникновение опухолевого клона костномозговых клеток, способных дифференцироваться до зрелых эритроцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, мегакариоцитов.
Возникновение опухолевого клона костномозговых клеток, способных дифференцироваться до зрелых эритроцитов.
Возникновение опухолевого клона костномозговых клеток, способных дифференцироваться до зрелых гранулоцитов, мегакариоцитов.
Возникновение опухолевого клона костномозговых клеток, способных дифференцироваться до зрелых эритроцитов, гранулоцитов, мегакариоцитов.
Возникновение опухолевого клона костномозговых клеток, способных дифференцироваться до зрелых лимфоцитов и эритроцитов.
3
Какие заболевания могут осложнять истинную полицитемию или являться исходом этого заболевания.
Острый лейкоз.
Хронический миелолейкоз.
Остеомиелофиброз.
Любое из перечисленных.
Ни одно из перечисленных.
4
Какие процессы имеют значение в патогенезе истинной полицитемии?
Высокая вязкость крови, обусловленная эритроцитозом.
Избыточное полнокровие кожи, слизистых, внутренних органов.
Компенсаторная селеномегалия в связи с недостаточным темпом устранения из циркуляции эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов.
Все перечисленные.
Ни один из перечисленных.
5
Какие процессы не относятся к патогенезу истинной полицитемии?
Артериальная гипертензия.
Тромбозы.
Геморрагии.
Эрозивный артрит.
Гиперурикемия.
6
Какие жалобы не типичны для больных с истинной полицитемией?
Головокружения.
Головная боль.
Шум в ушах.
Ощущения распирания головы.
Скованность в суставах по утрам.
7
Каких жалоб больные с истинной полицитемией обычно не предъявляют?
Приливы жара к голове.
Нарушения зрения в виде двоения предметов, красных пятен.
Склонность к обморокам.
Склонность к судорогам.
Постоянный субфебрилитет.
8
Каких жалоб больные с истинной полицитемией обычно не предъявляют?
Распирающие боли в костях.
Боли в подложечной области.
Постоянная жажда.
Зуд кожи.
Боли в левом подреберье в области селезенки.
9
Что такое эритромелалгия у больных с истинной полицитемией?
Багрово-красный цвет пальцев кистей рук.
Пятнистая бело-красная окраска кожи пальцев кистей рук.
Жгучие, нестерпимые боли в кончиках пальцев.
Кровотечение из прямой кишки.
Носовое кровотечение.
10
Что уменьшает проявления эритромелалгии у больных истинной полицитемией?
Прием аспирина.
Согревание рук.
Охлаждающие компрессы.
Массаж.
Все перечисленное.
11
Что не относится к проявлениям плеторы у больных истинной полицитемией?
Багрово-цианотичный цвет лица с яркой окраской губ.
Эритема лица в виде бабочки.
Выраженная гиперемия коньюнктивы («кроличьи глаза»).
Ярко-красные язык и мягкое небо с отчетливой границей перехода в твердое небо.
Кожа туловища и конечностей розовая, подкожные вены расширены.
12
Какие объективные признаки и синдромы не характерны для больных истинной полицитемией?
Плетора.
Эритромелалгия.
Ксеростомия.
Артериальная гипертензия.
Спленомегалия.
13
Какие патологические процессы не характерны для истинной полицитемии?
Вторичная подагра.
Мочекаменная болезнь.
Инфаркты миокарда не связанные с ИБС.
Хронический гломерулонефрит.
Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
14
Какое патологическое состояние формируется у больных истинной полицитемией в развернутую фазу заболевания, вызванное кровотечениями и кровопусканиями?
Железодефицитная анемия.
Сидеропенический синдром.
Гиперурикемия.
Эритромелалгия.
Плетора.
15
Каких стадий не бывает в клиническом течении истинной полицитемии?
Начальная стадия
Развернутая эритремическая стадия без миелоидной метаплазии селезенки.
Развернутая эритремическая стадия с миелоидной метаплазией селезенки.
Терминальная анемическая стадия.
Все стадии бывают.
16
Какие клинические проявления не характерны для начальной стадии истинной полицитемии?
Умеренный эритроцитоз.
Небольшая плетора.
Отсутствие спленомегалии.
Трехростковая гиперплазия костного мозга.
Все указанные проявления характерны.
17
Какие клинические проявления не характерны для развернутой эритремической стадии без миелоидной метаплазии селезенки.
Выраженная плетора.
Эритромелалгия.
Спленомегалия.
Панмиелозом.
Гепатомегалия.
18
Какие клинические проявления не характерны для развернутой эритремической стадии с миелоидной метаплазией селезенки.
Выраженная спленомегалия.
Гепатомегалия.
Умеренно выраженная плетора.
Панмиелоз.
Эритромелалгия.
19
Что не характерно для терминальной стадии истинной полицитемии?
Миелофиброз.
Апластическая анемия.
Панцитопения.
Гепатоспленомегалия.
Плетора.
20
Какие осложнения характерны для терминальной стадии истинной полицитемии?
Острый лейкоз.
Хронический миелолейкоз.
Апластическая анемия.
Ничего из перечисленного не характерно.
Все характерно.
21
Какие отклонения в общем анализе крови не типичны для истинной полицитемии?
Эритроцитоз выше 5.7х109/л.
Гемоглобин более 177 г/л.
Тромбоцитоз.
Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до метамиелоцитов и миелоцитов.
СОЭ увеличена до 40-50 мм/час.
22
Какие отклонения в анализе крови не типичны для истинной полицитемии?
Вязкость крови выше нормы в 5-8 раз.
СОЭ снижена до 0,5-1 мм/час.
Гематокрит больше 52%.
Все приведенные отклонения не типичны.
Все приведенные отклонения типичны для данного заболевания.
23
Каких отклонений в биохимическом анализе крови обычно не бывает у больных истинной полицитемией?
Повышенный уровень билирубина.
Повышенный уровень мочевой кислоты.
Повышенный уровень мочевины.
Все указанные отклонения могут возникать.
Ни одного из указанных отклонений не бывает.
24
Какие отклонения из приведенных ниже не типичны для морфологической картины костного мозга у больных в развернутую стадию истинной полицитемии?
Гиперплазия эритроидного ростка.
Гиперплазия гранулоцитарного ростка.
Гиперплазия мегакариоцитарного ростка.
Замещение жирового мозга красным.
Все отклонения типичны.
25
Какие симптомы не позволяют дифференцировать вторичный эритроцитоз от истинной полицитемии?
Трехростковая эритроидная, гранулоцитарная, мегакариоцитарная гиперплазия костного мозга.
Снижено содержание эритропоэтина в крови.
Спленомегалия.
Ни один из перечисленных.
Совокупность всех перечисленных.
26
Какие пункты из плана обследования больного истинной полицитемией можно исключить без ущерба для качества диагностики?
Общий анализ крови.
Гематокрит.
Биохимический анализ: мочевая кислота, билирубин, сывороточное железо.
Иммунологический анализ: ЦИК, содержание иммуноглобулинов всех классов.
Стернальная пункция и/или трепанобиопсия крыла подвздошной кости.
27
Что из относящегося к тактике лечения больных истинной полицитемией является не верным?
У больных старше 70 лет использовать для лечения радиоактивный фосфор Р32 и кровопускания.
У больных 50-70 лет использовать для лечения кровопускания и введение гидроксимочевины.
У лиц моложе 50 лет для лечения использовать по возможности только кровопускания.
У лиц старше 50 лет с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы удалять за один сеанс кровопускания не менее 500 мл крови.
Все является верным.
28
Что из относящегося к тактике лечения больных истинной полицитемией является не верным?
Лечение не начинать до тех пор, пока не будет установлен точный диагноз истинной полицитемии.
Лечение индивидуализировать: у пациентов старше 70 лет использовать радиоактивный фосфор Р32 и кровопускания; у больных 50-70 лет – кровопускания и гидроксимочевину; у лиц моложе 50 лет – по возможности только кровопускания.
До начала любой другой терапии пытаться снизить гематокрит при помощи кровопусканий.
Гематокрит поддерживать на уровне ниже 46%.
Все является верным.
29
Что из относящегося к тактике лечения больных истинной полицитемией является не верным?
Пациентам, у которых высок риск развития тромботических осложнений, назначать цитостатические препараты.
Избегать назначение цитостатиков пациентам в возрасте до 50 лет.
Избегать у больных младше 50 лет удаления за 1 сеанс кровопускания больше 350 мл крови.
Воздерживаться от плановых оперативных вмешательств до тех пор, пока болезнь не будет контролироваться (находиться в фазе ремиссии) в течение минимум 2 месяцев.
Избегать глубокого дефицита железа в организме больного.
30
Какой метод является альтернативой кровопусканию у больных истинной полицитемией?
Лечение препаратами гидроксимочевины.
Цитоферез.
Плазмоферез.
Гемосорбция.
Все указанные методы.
31
Какие цитостатические препараты не применяются у больных с истинной полицитемией?
Гидроксимочевина.
Имифос.
Миелосан.
Миелобромол.
Циклофосфамид.
32
Что не применяется при лечения апластической анемии у больных в терминальную стадию истинной полицитемии?
Инфузии эритроцитарной массы.
Лечение высокими дозами преднизолона - 80-100 мг/сутки.
Спленэктомия.
Ничего из упомянутого не применяется.
Все упомянутое применяется.
ОТВЕТЫ К ТЕСТАМ: Тема: Острый лейкоз. 1 - 5
2 - 5
3 - 4
4 - 3
5 - 5
6 - 1
7 - 2
8 - 3
9 - 5
10 - 3
11 - 4
12 - 4
13 - 3
14 - 3
15 - 4
16 - 2
17 - 3
18 - 5
19 - 3
20 - 5
21 - 4
22 - 1
23 - 5
24 - 4
25 - 4
26 - 5
27 - 4
28 - 1
29 - 3
30 - 3
31 - 1
32 - 3
33 - 3
34 - 3
Тема: Хронический лимфолейкоз.
1 - 2
2 - 4
3 - 2
4 - 1
5 - 5
6 - 4
7 - 1
8 - 5
9 - 5
10 - 4
11 - 4
12 - 3
13 - 4
14 - 5
15 - 5
16 - 3
17 - 4
18 - 1
19 - 1
20 - 1,2
21 - 2
22 - 1
23 - 4
24 - 5
25 - 2
26 - 4
27 - 5
28 - 5
29 - 2
30 - 2
31 - 5
32 - 3
33 - 5
Тема: Хронический миелолейкоз.
1 - 3
2 - 4
3 - 2
4 - 3
5 - 2
6 - 1
7 - 4
8 - 5
9 - 4
10 - 5
11 - 2
12 - 3
13 - 5
14 - 5
15 - 2,3,4
16 - 2,3,4
17 - 2,3,4
18 - 5
19 - 1
20 - 2,3,4
21 - 2,3,4
22 - 2,3,4
23 - 3
24 - 1
25 - 1
26 - 4
27 - 1
28 - 1
29 - 5
30 - 2
31 - 1
32 - 2
33 - 5
34 - 1
35 - 4
Тема: Истинная полицитемия.
1 - 3
2 - 4
3 - 4
4 - 4
5 - 4
6 - 5
7 - 5
8 - 3
9 - 3
10 - 1
11 - 2
12 - 3
13 - 4
14 - 2
15 - 5
16 - 5
17 - 5
18 - 5
19 - 6
20 - 5
21 - 5
22 - 5
23 - 3
24 - 5
25 - 5
26 - 4
27 - 4
28 - 5
29 - 3
30 - 2
31 - 5
32 - 5
перейти в каталог файлов
| Образовательный портал
Как узнать результаты егэ
Стихи про летний лагерь
3агадки для детей |