Избранные вопросы терапии
 Скачать 24.33 Mb.
| Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей |
Вопрос: Патологические изменения в данном анализе крови.ГЛАВА №4 ХРОНИЧЕСКИЙ В-КЛЕТОЧНЫЙ ЛИМФОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ Хронический В–клеточный лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – опухоль, развивающаяся из неопластических В–лимфоцитов и имеющая характерный иммунофенотип. 98% случаев диагностируется В–клеточный вариант ХЛЛ, крайне редко – Т клеточный. Эпидемиология. В западных странах – наиболее распространенный лейкоз ( 20 – 40% ). 3 -3,5 случаев на 100 тыс населения. Старше 65 лет – 20 чел на 100 тыс населения. Средний возраст – 64 года. Мужчины заболевают в 2 раза больше по сравнению с женщинами. В Европе В-ХЛЛ., в Азии Т-ХЛЛ. Это один из немногих лейкозов взрослых, этиология которых не связана с радиацией, атомными взрывами, лекарствами, химическими веществами. Доказана предрасположенность к ХЛЛ генетическими и семейными факторами. Большой риск развития у родственников больных лейкозом и опухолями. Патогенез. Морфология клеток В – ХЛЛ соответствует зрелым, но неактивированным лимфоцитам. В костном мозге проходит этап антигеннезависимого созревания В – лимфоцитов. Популяция нормальных В – лимфоцитов, ближе всего схожих по иммунофенотипу к клеткам В – ХЛЛ, обнаруживают признаки наивных В – клеток, не контактировавших с антигеном В – клеток. Клетки В – ХЛЛ экспрессируют одномоментно IgM и IgD, что считается признаком наивных клеток. Клетки В –ХЛЛ экспрессируют CD5. CD5 – позитивных В – клеток много у новорожденных, эта популяция появляется рано, когда контакта с внешними антигенами не было. Такие В – лимфоциты обнаруживают в первичных фолликулах и мантии вторичных фолликулов, где находятся клетки, не контактирующие с антигеном. Для основной группы В – ХЛЛ клеток, не характерны и хромосомные транслокации, что выявляется у лимфом. Варианты В – ХЛЛ зависят от мутационного статуса на разных этапах созревания В – лимфоцитов. Выявлены группы субпопуляций В – лимфоцитов: наивных В – клеток, В – клеток центра фолликула, и В – клеток памяти. Существует группа генов, по которым варианты В – ХЛЛ с разным мутационным статусом различаются. Это важно и в практическом смысле. Один из этих генов – ZAP – 70, являющийся важнейшим прогностическим маркером В – ХЛЛ при выявлении его – прогноз крайне неблагоприятный. Все три иммунологически различные субпопуляции В- лимфоцитов, содержащие мутации (IgM, IgD, IgA) и имеют общие черты и относятся к клеткам памяти, которых нет у новорожденных. Они экспрессируют CD27; клетки экспрессирующие CD25 не имеют мутаций региона иммуноглобулинов. Варианту с мутациями присуща медленная прогрессия заболевания с лимфоцитозом без существенного увеличения лимфоузлов, В – ХЛЛ без мутации региона иммуноглобулинов развивается стремительно, со специфическими цитогенетическими нарушениями и протоонкогены, повреждаемые при этом играют свою роль в клетках, из которых зарождается этот вариант В – ХЛЛ. Часто выявляются делеция 11q, 17q, трисомия хромосомы 12. Все эти нарушения ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Таким образом, ХЛЛ подразделяется на два варианта, характеризующийся разным клеточным происхождением, патогенезом и соответствующей клиникой картины. Морфология лимфоцитов. Зависит от формы ХЛЛ: классический малый лимфоцит –он дает прогрессирующую форму, лифоцитомный лимфоцит – при доброкачественной форме, иногда – лимфоцит «волосатоклеточного» лимфолейкоза. Характерный признак ХЛЛ - обнаружение в мазке крови полуразрушенных лимфоцитов – тени Гумпрехта. Они образуются в процессе приготовления мазка крови. В начале заболевания пролимфоцитов и лимфобластов в лейкоцитарной формуле обычно нет. Однако, бывают случаи с самого начала с резким преобладание в крови пролимфоцитов и на этом основании выделяют пролимфоцитарную форму ХЛЛ (с секрецией моноклонального Ig). По мере развития заболевания в крови начинают встречаться пролимфоциты и лимфобласты. Много их в терминальную стадию. Клиническая картина. ХЛЛ чаще всего начинается исподволь, на ранних этапах прогрессирует очень медленно. Поводом обращения к врачу являются изменения в анализах в крови, сделанных по различным поводам. К этому времени уже можно определить увеличение лимфатических узлов. Чаще всего это шейные, над- и подключичные, подмышечные лимфоузлы. Они имеют тестоватую консистенцию, мелкие, подвижные, неспаянные между собой и окружающими тканями, безболезненные при пальпации. При прогрессировании заболевания увеличиваются лимфоузлы брюшной полости, выявленные при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Медистинальные лимфоузлы увеличиваются редко и незначительно. Размеры увеличенных лимфоузлов могут быть от 1,5-2 см до 10-15 см в диаметре. Иногда они сливаются между собой, образуя конгломераты, сдавливая и оттесняя соседние органы. Чаще это имеет место в брюшной полости. Увеличение селезенки, как правило, следует за увеличением лимфоузлов. Увеличенной селезенки без увеличенных лимфоузлов при ХЛЛ не бывает. Увеличение печени наблюдается не часто и обычно позже, чем увеличение селезенки. Значительные размеры характерны для пролимфоцитарного В-ХЛЛ. Картина крови при первом обращении к врачу довольно изменчива, но значительный лейкоцитоз (более 100 x 109/л) с выраженным лимфоцитозом (90-95%) указывает на длительное течение заболевания и с годами его величина может достигать огромных цифр- 500-1000 x 109/л. В крови преобладают зрелые лимфоциты, может быть 3-5% пролимфоцитов. Уровень гемоглобина, число эритроцитов на раннем этапе заболевания остаются нормальными, при высоком лейкоцитозе снижаются в следствии вытеснения здоровых ростков и присоединении аутоиммунных осложнений. При ХЛЛ процент нейтрофилов снижен. При пункции костного мозга на ранних этапах содержание лимфоцитов небольшое (40-50%), при высоком лейкоцитозе – лимфоциты составляют 95-98% всех клеток костного мозга. В биохимических анализах крови со временем выявляется гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия. Снижается количество иммуноглобулинов G, A, M. С течением развития заболевания пациенты жалуются на слабость, утомляемость, резкую потливость. Темпы развития болезни с нарастанием лейкоцитоза, лимфоузлов, селезенки при ХЛЛ колеблются в широких пределах. В ряде случаев болезнь неуклонно прогрессирует и продолжительность жизни составляет 4-5 лет. У 15-20% пациентов клинические и гематологические признаки болезни долгие годы (15-20 лет) остаются минимальными. Периферические лимфоузлы при этом увеличены незначительны, печень и селезенка не увеличены. При этой «застывшей» форме ХЛЛ продолжительность жизни не зависит от наличия данной болезни. В большинстве клинических случаев ХЛЛ признаки прогрессирования появляются на 2-3 году заболевания. На фоне лечения продолжительность составляет 70 лет. Отмечаются редки случаи спонтанных ремиссий, описано 25 случаев. Аутоиммунные осложнения(АИ) при ХЛЛ АИ осложнения при ХЛЛ возникают чаще , чем при других лимфопролиферативных заболеваниях. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) развивается у 10-25 % больных; как правило, в стадию развернутой клинико-гематологической картины. Аутоиммунный гемолиз развивается постепенно и анемия выражена незначительно; при отсутствии заметного ретикулоцитоза крови. Но иногда АИГА проявляется сразу гемолитическим кризом: желтушное окрашивание кожи, темная моча, повышение температуры тела, увеличением цифр непрямого билирубина в сыворотке крови. Антитела, обнаруживаемые на эритроцитах при АИГА, относятся к классу IgG и только в 10% случаев- к классу IgM. Значительно реже (1%) у больных ХЛЛ развивается парциальная красно-клеточная аплазия (ПКА). Проявляется тяжелой анемией со снижением гематокрита до 20-25% , отстутствие ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА у 2-3% больных ХЛЛ, но представляет большую опасность для жизни в связи с возможными кровотечениями. Редким аутоиммунным осложнением при ХЛЛ является паранеопластическая пузырчатка; впервые описанная в 1990 году Anhatt и соавторами. Ими же доказана аутоиммунная ее природа. В клинической картине преобладающими являются поражение кожи и слизистых; напоминающие многоформную эритему. Отмечаются участи утолщения слизистой ротовой полости, эрозии. Такие же изменения можно найти на слизистой глотки, пищевода, трахеи. В тканях обнаруживается IgG. Лечение аутоиммунных осложнений включает кортикостероиды 1 мг/ кг веса, циклоспорин А, макбтерру, плазмоферез, лечение ХЛЛ. Существуют разные гипотезы о причинах аутоиммунных конфликтов при ХЛЛ. Несомненна роль CD5+-лимфоцитов, продуцирующих аутореактивные иммуноглобулин М-антитела и нарушений соотношения популяций T-лимфоцитов, приводящее к выработке антиэритроцитарных антител. Инфекционные осложнения при ХЛЛ. Инфекционные осложнения на протяжении болезни развиваются у 75-80% больных. Они имеют склонность к тяжелому течению, и в большинстве случаев являются непосредственной причиной смерти больного. Наиболее часто возникают инфекции в органах дыхания. Это бронхиты, пневмонии, плевриты. Пневмонии часто распространяются на оба легких, имеют бактериально-грибковую природу. Довольно часты инфекции мочевыводящей системы, кожного покрова, с развитием гнойников и сепсиса. Часто развивает Herpes zoster, и появление его, возможно связано с дефицитом интерферона, поскольку при ХЛЛ способность лимфоцитов к его выработке снижена. Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть на любой стадии заболевания, но гораздо чаще у больных в развернутую стадию заболевания. Повышенная частота инфекций при ХЛЛ обусловлена многими факторами, но главную роль по мнению многих ученых играет гипогаммаглобулинемия. Частота ее возрастает по мере прогрессирования заболевания и через 7-8 лет выявляется у 70% больных. Причины гипогаммаглобулинемии до конца не ясны. Могут иметь значение нарушение функции В-лимфоцитов и нарушение в соотношении Т-хелперов и и супрессоров. Вторые опухоли при ХЛЛ
Стадирующие системы на основе классификации K. Rai и J. Binet. Существует две классификации, отражающие течение ХЛЛ и делящие его не стадии в зависимости от клинически проявлений.
В основу классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, степень угнетения здоровых ростков кроветворения. Однако классификации не позволяют прогнозировать течение заболевания. Были предприняты попытки выявить простые прогностические признаки. Одним из таких признаков является время удвоения абсолютного числа лимфоцитов не зависимо от общего количества лейкоцитов, за 12 месяцев. Это плохой прогностический признак. Более длительный период удвоения согласуется с хорошим прогнозом. Факторами плохого прогноза являются также: диффузная инфильтрация костного мозга, абсолютное число лимфоцитов более 50 х 109/л, множественные или комплексные хромосомные аберрации. Стадии ХЛЛ по Воробьеву: Начальная: лейкоцитоз 40-50*109/л, интоксикации нет. Формула крови нормальная, нет инфекции. Нет показаний к лечению. Развернутая: лейкоцитоз выше 40-50*109/л и нарастает помесячно; слабость, потливость. Терминальная: саркомный рост лимфоузлов, чаще одной из групп лимфоузлов, либо появление бластоза в крови и костном мозге и угнетением других ростков кроветворения, анемия, тромбоцитопения, истощение, снижение уровня иммуноглобулинов; инфекционные осложнения. Лимфоузлы очень быстро растут, каменистой плотности, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывают отек и болевой синдром. Упорная гипертермия может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса (цитостатики). При ХЛЛ возможно возникновение туберкулезной инфекции, тяжелой почечной недостаточности, олиго- и анурии, вследствие инфильтрации паренхимы почек опухолевыми клетками. Клинические формы ХЛЛ I. Доброкачественная – медленнопрогрессирующая, характеризуется длительным течением, медленным нарастанием числа лейкоцитов и лимфоидной метаплазии. В течение несколких лет сохраняется компенсированное состояние. II. Прогрессирующая – классическая, характеризуется быстрым нарастанием (месяцами) клинических и гематологических изменений. III. Абдоминальная – характеризуется доброкачественным течением, рост опухоли ограничен лимфатическими узлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка, незначительно увеличены лимфоузлы шеи. Выделяют более редкие формы ХЛЛ (ВОЗ 2003) Селезеночная форма.Лимфоцитоз нарастает месяцы. Лимфоузлы в норме. Селезенка большая! Тип роста опухоли в костном мозге – диффузный. Дифференциальный диагноз с лимфоцитомой селезенки при которой в костном мозге - очаговый рост (метастазы), а опухолевые клетки не экспрессируют антиген CD5. В лечении главное спленэктомия. Опухолевая форма. Характерны очень большие конгломераты лимфоузлов, плотные. Первые – шейные и подмышечные. Резко увеличены глоточные миндалины. Затем увеличиваются паховые, забрюшинные. Лейкоцитоз 250х109/л нарастает недели, месяцы. Тип роста опухоли в костном мозге и лимфоузлах – диффузный. Лечение – отличное от других программа СОР Chop – быстрый эффект. Затем флударабин + циклофосфан. Костномозговая форма. Впервые выделена в 1937 году. E.Storti. Очень редкая форма. Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином; почти полностью вытесняющий нормальный костный мозг. Быстро прогрессирующая панцитопения. Лимфоузлы и селезенка не увеличены. Пролимфоцитарная форма. Лейкоцитоз невысокий, пролимфоциты в крови. Селезенка увеличена. Умеренный лимфоцитоз. Этой форме В – клеточного ХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция IgM, но CD23 отсутствует. ЛЕЧЕНИЕ ХЛЛ. Несмотря на то, что диагностика ХЛЛ на ранних стадиях улучшается, вопрос о раннем назначении лечения не всегда правомочен. Около 30% пациентов имеют индолентное или вялотекущее течение ХЛЛ, у которых продолжительность жизни не отличается от популяционной. Из них только 15% нуждаются в наблюдении и лечении в связи с прогрессированием заболевания. При сравнительно быстром росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии использую лейкеран перорально в дозе 4-8 мг/м2 ежедневно 4-8 недель или в виде пульс-терапии 15-30 мг/м2 каждые 2-4 недели. Флударабин является наиболее активным препаратом для лечения ХЛЛ. Вводится внутривенно-капельно 25мг/м2 в течении 5 дней ежедневно каждые 28 дней. У лиц пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями из - за высокой токсичности препарата предпочтение отдается лейкерану. Программы полихимиотерапии – CHOP, COP, M – 2, флударабин – в качестве терапии 1 линии в большинстве случаев не используются, так как существенно ухудшаются качество жизни пациентов, при малой надежде на увеличение ее продолжительности. В случаях прогрессирующего течения, при выраженном лейкоцитозе или увеличении лимфоузлов, селезенки, когда монотерапия лейкераном оказывается неэффективной у молодых больных именно флударабин позволяет получать ремиссии на месяцы и годы. Ситуационная задача. Больная М,1938года рождения Жалобы при поступлении: На слабость, утомляемость, одышку, "шум" в голове, головокружение. Анамнез заболевания: Проявления интоксикационного синдрома около трех месяцев. При обследовании выявлен лейкоцитоз до 90 г/л за счёт абсолютного лимфоцитоза, КТ брюшной полости — гиперплазированные лимфоузлы. С предварительным диагнозом хронического лимфолейкоза направлен в гематологическое отделение. Анамнез жизни: Операции: аппендэктомия в 1968 г. Травмы: перелом ключицы, лодыжки в 1990-х. Прочие заболевания: ИБС, стенокардия, инфаркт миокарда в 2003, гипертоническая болезнь, хронический бронхит. Аллергические реакции: не отмечает. Трансфузионный анамнез: гемотрансфузий не было. Курил до 2003 г. Инвалид II гр. Объективный статус на момент поступления в стационар: состояние средней степени тяжести за счёт в основном интоксикационного синдрома. Телосложение нормостеническое. Кожные покровы обычной окраски, чистые, периферических отеков нет. Периферические лимфоузлы: шейные, надключичные, подмышечные до 1,5x2,0 см, эластичные, безболезненные. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧД 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 78 уд/мин, АД 130 и 80 мм.рт.ст. Печень пальпируется +4 см их под края реберной дуги, плотная, безболезненная. Селезёнка +2 см, плотная, безболезненная. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Обследование: (29.06.09) Группа крови -В (III) Rh (+); ЭДС - отр; сахар крови - 4,6 ммоль/л; ВИЧ - отр; HBsAg- отр. Общий анализ мочи
Клинический анализ крови:
Иммунофенотипирование клеток периферической крови (4.06.09)
-90% лимфоцитарного гейта принадлежит к субпопуляции В-лимфоцитов. Более 70% CD20+ лимфоцитов экспрессируют CD25+ и CD38+. ЭКГ (29.05.09) Заключение: Синусовая брадикардия, с ЧСС 58 уд/мин. Кал на я/гл (29.05.09) — отр. R-графия грудной клетки в трех проекциях (9.06.09) Лёгочные поля без очаговых, инфильтративных теней. Лёгочный рисунок усилен. Корни расширены, имеют бугристые контуры. Тень средостения не смещена, не расширена. Синусы, диафрагма без особенностей. Заключение: R-признаки гиперплазии лимфоузлов корней лёгких. КТ брюшной полости (от 15.04.09) Гиперплазия внутрибрюшных лимфоузлов. Увеличение правой доли печени 120x76 мм. Лечение: Химиотерапия: "FC" (9.06.09 — 11.06.09) 1. Флударабин(Fludarabini) 50 мг в/в капельно 1-3 дни XT. 2. Циклофосфан(Cyclophosphani) 400 мг в/в капельно 1-3 дни XT. 3. Таб. Цифран(Cifrani) ОД 1000 мг в 4. Орунгал(Orungali) 0,2 в сут 5. Обработка полости рта раствором Бетадина(Betadini). Антибактериальная терапия: 1. Цефтриаксон(Ceftriaxoni) 2.0 в/в капельно х 1р 2. Амикацин(Amicaxini) 1,5 в/в струйно х 1р. 3. Оксациллин (Oxacillini)2,0 в/в струйно х Зр. Другие виды лечения: 1. Физиологический раствор(NaCl) 0,9% - 800,0 в/в капельно х 2р. 2. Ондансетрон(Ondansetroni) 8 мг в/в струйно х 2р в дни XT. 3. Дексаметазон(Dexamethasoni) 4 мг в/в струйно х 2р в дни XT. 4. Димедрол(Dimedroli) 2 мл в/в струйно х 2р в дни XT. 5. Таб. Аллопуринол(Allopurinoli) 0,1 х Зр. Рекомендации: 1. Наблюдение гематолога 2. Контроль гемограммы 1 раз в две недели. 3. Избегать тяжелой физической нагрузки, инсоляции, переохлаждения. 4. Амбулаторно прием таблеток Бисептол 480мг 1т в сутки и капсулы. Флуконазол 50 мг - в течение 5 дней. 5 При повышении температуры тела, очагов инфекции - добавить Таб. Амоксиклав 625 х Зраза, при необходимости -госпитализация для введения парентеральных антибиотиков. 6. Больного необходимо включить в реестр по 7 нозологиям для получения ритуксимаба и флударабина. 7. Для проведения курсовой ПХТ по программе "FCR" необходимо выписывать по льготным рецептам: Таблетки Флударабин 10 мг (2 упаковки), Ритуксимаб — 2 флакона по 100 мг и 1 флакон по 500 мг на курс. 8. По наличию препаратов проведение 5-6 курсов ПХТ. 9. Наблюдающему гематологу: С учетом наличия у больного "обильного" кардиологического анамнеза — возможно проведение менее агрессивной терапии пероральными препаратами (со сниженной дозой циклофосфана 250-300 мг на прием) по программе "FC" (Таб. Флудара 60 мг 1-3 дни, Таб. Эндоксан 250-300 мг 1-3 дни) всего 5 курсов с дальнейшей оценкой эффекта. Вопросы к ситуационной задаче.
Примеры клинических анализов крови при хроническом лимфолейкозе. Пример №1.
Тени Боткина-Гумпрехта 3-4 в поле зрения.  перейти в каталог файлов | Образовательный портал Как узнать результаты егэ Стихи про летний лагерь 3агадки для детей | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||