М. Д. Машковский лекарственные средства

. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИИ 495

В отдельных случаях возможно применение тиофосфамида при коли-

честве тромбоцитов ниже 200000, но выше 100000, если одновременно

Производить переливание крови или тромбоцитной массы. При анемии

^необходимо до лечения тиофосфамидом провести антианемическую тера"

йию с повторными переливаниями крови и введением эритроцитной массы.

.,' Форма выпуска: в герметически укупоренных флаконах по 0,01 или

fe8,02 г в виде порошка или таблеток.

Хранение: список А. В сухом месте при температуре не выше 10Їi

2. ДИПИН (Dipinum).

1,4-Ди-[М,М'-ди (этилен) -фосфамид] пиперазин:

Н^С-СНа

\/

N

НгС-СНз

V

W\ 1 /-\ i /CH^

"I\N- P- N N-P-N^I

HaC/

-^ ^

\СНя

Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, спирте, хлоро-

форме, мало растворим в бензоле, практически нерастворим в эфире.

Водные растворы-легко гидролизуются.

Дипин, подобно другим соединениям, содержащим группы этиленимина

(тиофосфамид и др.), угнетает развитие пролиферирующей ткани, в том

числе злокачественной.

Применяют для лечения хронических лимфолейкозов, протекающих

с опухолевидными разрастаниями, с содержанием лейкоцитов свыше

75 000 в 1 им" крови и при наличии резистентности к лучевой терапии.

Имеются данные об эффективности дипина при раке гортани, метастазах

гипернефромы и некоторых других опухолевых процессах.

Вводят внутривенно и внутримышечно. Препарат выпускают в виде

стерильных таблеток, содержащих по 0,02 г (20 мг) или 0,04 г (40 мг)

дипина и помещенных в герметически укупоренные флаконы. Таб-

летку растворяют в 4 или 8 мл воды для инъекций (получают 0,5%

раствор).

При хроническом лимфолейкозе начинают с введения 5 мг (1 мл

0,5% раствора) ежедневно или 10 мг (2 мл 0.,5% раствора) через день.

В дальнейшем интервалы между инъекциями могут удлиняться до 2-

3 дней (в зависимости от эффекта и результатов гематологических иссле-

дований).

При хорошей переносимости и в случаях, когда 4-5 введений препарата

в дозе 5-10 мг не приводят к уменьшению числа лейкоцитов, доза может

быть увеличена до 15 мг (3 мл 0,5% раствора). При очень быстром умень-

шении числа лейкоцитов препарат вводят в дозах 10-5 мг с увеличением

интервалов между инъекциями до 3-5 дней. Общая доза зависит от

клинического эффекта и влияния на кроветворную систему; обычно общее

количество препарата на курс лечения может быть доведено до 0,2 г

(200 мг).

Лечение дипином должно проводиться при тщательном контроле за

картиной крови; исследования на содержание лейкоцитов и тромбоцитов

проводят через каждые 2-3 дня, а общие анализы крови - еженедельно.

Следует учитывать, что понижение количества лейкоцитов и тромбоцитов

может продолжаться после прекращения применения препарата (в течение

3-4 недель), поэтому при лимфолейкозе прекращают введение дипина

при уменьшении числа лейкоцитов до 30000 в 1 мм^ крови. Если число

лейкоцитов вновь повышается, возобновляют введение препарата в дозе

5 мг (1 мл 0,5% раствора) на инъекцию,

496 СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИИ

При других показаниях линча может применяться в несколько уве-

личенных дозах: начиная с 30-40 мг на инъекцию с интервалами 3-4 дня

и с дальнейшим понижением дозы до 20-10-5 мг при общей дозе

0,2-0,24 г (200-240 мг) на курс. Лечение должно также проводиться под

тщательным гематологическим контролем.

Во всех случаях применения дипина прекращают введение препарата

при резкой лейкопении и тромбоцитопении. При необходимости переливают

кровь, тромбоцитную массу, назначают стимуляторы кроветворения, ви-

тамины.

Лечение дипином может сочетаться с применением глюкокортикостерои-

дов; рекомендуется переливание стимулирующих количеств крови.

В отдельных случаях при применении дипина появляется тошнота и

понижается аппетит.

Препарат противопоказан при лейкопенических и сублейкопенических

формах лимфолейкоза, при хроническом лимфолейкозе со <спокойным>.

течением заболевания (без выраженных опухолевидных разрастаний), при

тяжелых заболеваниях печени и почек, тяжелой анемии и выраженной

тромбоцитопении.

Форма выпуска:' стерильные таблетки с содержанием 0,02 или 0,04 г

дипина в герметически укупоренных флаконах (по 1 таблетке во флаконе).

Хранение: список А. В прохладном, защищенном от света месте.

3. ТЯЮДИПИН (Thiodipinum).

1,4-Ди-1М,М'-ди (этилен) -тиофосфамид] пиперазин:

НгС- -СНг НгС-СН>

\/ N V

Н^ Н<С>- .L 11 S ./" -\-р-^ / 11 ^СН,

Белый кристаллический порошок. Нерастворим в воде и спирте.

По химическому строению и противоопухолевой (антилейкемической)

активности близок к дипину. Отличительной особенностью тиодипина

является его эффективность при приеме внутрь. Подобно дипину, гаодипин

оказывает угнетающее влияние на кроветворение.

Применяют при хроническом лимфолейкозе (при лейкемических фор-

мах), хронических формах миелолейкоза, устойчивых к миелосану (стр. 501),

а также при лимфогранулематозе у детей, при метастазах гипернефромы.

Применяют тиодипин в виде таблеток внутрь. Взрослым назначают от

0,005 до 0,02 г (5-20 мг) в сутки (в 1-2-3 приема). Длительность лече-

ния и суммарная доза на курс зависят, так же как при применении дипина

и других цитостатических препаратов, от терапевтического эффекта, пере-

носимости, влияния на кроветворение. Обычно общая доза на курс лечения

для взрослых может быть доведена до 500-750 мг (0,5-0,75 г). Детям

препарат назначают, начиная с 0,1 мг на 1 кг веса тела, а при хорошей

переносимости увеличивают дозу до 0,5. мг на 1 кг веса в сутки (в 3-

4 приема).

При метастазах гипернефромы назначают по 30 мг ежедневно в тече-

ние 3 недель; затем делают перерыв и при необходимости лечение возоб-

новляют. .

При лечении тиодипином надо тщательно следить за картиной крови.

Исследование, количества лейкоцитов и тромбоцитов проводят каждые

2-3 дня, а общий анализ крови - не реже одного раза в неделю. Пони-

жение количества лейкоцитов и тромбоцитов может продолжаться после

прекращения приема препарата, поэтому при лейкозах лечение необходимо

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙ

прекратить при снижении количества лейкоцитов до 30000-25000, а при

лимфогранулематозе - до 3000 в 1 мм^ крови. После отмены препарата

следует продолжать производить анализы крови.

Лечение тиодипином можно сочетать с назначением глюкокортикосте-

роидов.

Противопоказания, возможные осложнения и меры их предупреждения

такие же, как при применении дипина.

Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг) и 0,01 г (10 мг).

Хранение: список А. В прохладном, сухом, защищенном от света месте.

4. ЭТИМИДИН (Aethimidiftum).

2,4-Диэтиленимино-б-хлорпиримидин:

С1

Н,С\ " /CHi

1)N-^ )-^(1

Hf/ ^N^ \6Нг

Белый мелкокристаллический порошок со специфическим запахом.

Трудно растворим в воде, растворим в эфире, легко растворим в спирте,

ацетоне, хлороформе. Водные растворы препарата легко гидролизуются,

поэтому их готовят в асептических условиях непосредственно перед

употреблением.

Этимидин, подобно другим препаратам, содержащим группы этилен-

имина (тиофосфамид, дипин и др.), является цитостатическим веществом

алкилирующего типа действия и применяется для лечения злокачествен-

ных новообразований.

Основными показаниями для применения этимидина являются рак

яичников и бронхогенный рак легкого (после операций-для предупреж-

^денИя развития метастазов, а также в поздних иноперабельных случаях).

Вводят этимидин внутривенно: подкожное и внутримышечное введе-

ние не допускается. При введении в вену нужно избегать попадания

раствора в подкожную клетчатку из-за возможности образования инфиль-

трата и некроза.

Обычно разовая доза для взрослого больного (весом 60-70 кг) со-

ставляет 0,006 г (6 мг). Препарат вводят 3 раза в неделю; всего на пер-

вый курс 10-15 вливаний.

Ослабленным больным назначают меньшее число инъекций с более

продолжительными интервалами, а для первых двух инъекций применяют

половинные дозы.

Неослабленным больным препарат можно вводить 2 дня подряд с пере-

рывом на 3-й день.

Повторный курс лечения этимидином проводят при первых признаках

рецидивов, третий курс - через 3-4 месяца после второго.

Этимидин выпускается в стерильном виде в запаянных ампулах, со-

держащих по 0,006 г (6 мг) кристаллического препарата. Для растворения

вливают в ампулу непосредственно перед употреблением 20 мл изотони-

ческого раствора натрия хлорида. Для ускорения растворения можно

опустить ампулу с раствором в воду, подогретую до 40Ї (не выше).

При применении этимидина могут возникнуть тошнота, рвота, шум

в ушах, ухудшение слуха, атаксия. Для борьбы с тошнотой и рвотой

рекомендуется применять за 1-2 часа перед тем, как у.больного обычно

появляется рвота, барбамил (внутримышечно по 0,3'г или в свечах по 0,5 г)

или аминазин (0,025 г внутрь).

Лечение этимидином должно проводиться под тщательным врачебным

наблюдением с систематическим гематологическим контролем. Применение

498 СРЕДСГВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИИ.

этимидина обычно сопровождается умеренно выраженной 'лейкопенией и

незначительной тромбоцитопенией, что не является показанием к прекра-

щению лечения. При понижении же количества лейкоцитов до 3000 в 1 мм^

крови и ниже необходимо принять меры для уменьшения угнетающего

действия препарата на кроветворение (переливание крови по 100-150 мл

1-2 раза в неделю, введение лейкоцитной массы, применение стимуля-

торов кроветворения, витаминов). При количестве лейкоцитов ниже

3000 и тромбоцитов ниже 100000 в 1 мм^ крови введение препарата пре-

кращают.

Этимидин противопоказан при низком уровне лейкоцитов (ниже 3000

в 1 ми" крови), эритроцитов (ниже 2000000) и гемоглобина (ниже 40%),

в терминальных стадиях заболевания, при кахексии, тяжелых сопутствую-

щих заболеваниях (активный туберкулез, поражения печени и почек, тяже-

лая недостаточность кровообращения и др.). Относительным противопока-

занием является ослабление кроветворной функции в результате предше-

ствовавшей лучевой терапии.

Форма выпуска: в запаянных ампулах по 0,006 г (6 мг).

Хранение: список А. В защищенном от света месте при температуре

не выше 10Ї.

5. БЕНЗОТЭФ (Benzofephlim)..

М-Бензоил-^^-диэтилентриамид фосфорной кислоты;

HgC-CHg

\/

N

I / CHa

-NH- P- ГГ I

^ ^

Белый мелкокристаллический порошок без запаха. Растворим в воде

(1:10), спирте, ацетоне, хлороформе, нерастворим в эфире. Водные рас-

творы легко гидролизуются.

По противоопухолевой активности и механизму действия бензотэф

сходен с другими соединениями, содержащими группы этиленимина (тио-

фосфамидом,дипиномидр.).

Предложен для лечения рака легкого с метастазами, в частности

с поражением плевры, рака молочной железы (при метастазах и пораже-

ниях плевры), рака яичников (при асцитах, метастазах).

Вводят внутривенно; доза - 0,024 г (24 мг) в 20 мл стерильного изото-

нического раствора натрия хлорида. Обычно вводят 3 раза в неделю, а при

плохой переносимости (тошнота, рвота) интервалы между введениями

увеличивают на 1-2 дня. Курс лечения 15-20 введений. У больных,

у которых количество лейкоцитов и тромбоцитов быстро понижается, число

введений должно быть уменьшено. Курс лечения заканчивают при умень-

шении количества лейкоцитов до 3000 и тромбоцитов до 1'ОО 000 в 1 мм^

крови.

При раковых асцитах или плевритах препарат вводят в той же дозе

(24 мг в 20 мл раствора) в полости после эвакуации экссудата.

Повторные курсы лечения могут проводиться через '1-3 месяца при

условий восстановления картины крови.

Лечение проводят под систематическим гематологическим контролем.

Бензотэф иногда несколько лучше переносится больными, чем тиофосф-

амид, однако он, так же как тиофосфамид, может вызывать лейкопению

и тромбоцитопению, а в больших дозах - панцитопению.

При резком понижении количества лейкоцитов и тромбоцитов введение

препарата прекращают, переливают стимулирующие количества крови или

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРЙЭОВ-АНИЙ

499

лейкоцитной и тромбоцитной массы, назначают стимуляторы лейкопоэза.

Препарат может вызывать также тошноту и рвоту; при необходимости

назначают в этих случаях аминазин или барбитураты.

Бензотэф противопоказан при выраженной кахексии, лейкопении

(менее 4000 лейкоцитов в 1 мм^), резкой анемии, при активном туберку-

лезе, нарушениях функции печени и почек, тяжелой недостаточности крово-

обращения.

Форма выпуска: запаянные ампулы или герметически укупоренные

флаконы, содержащие по 0,024 г (24 мг) препарата. Растворы готовят

в асептических условиях непосредственно перед применением.

Хранение: список А. В прохладном, защищенном от света месте.

6. ФТОРБЕНЗОТЭФ (Phthorbenzotephum).

М-яалв-Фторбензоил-М',М"-диэтилентриамид фосфорной кислоты:

HgC-CHg

\/

N

i f^T-т

F- ^ ^>-C-NH-P-N^ I

\==^ II I \CH,

0 0

Белый мелкокристаллический порошок без запаха. Медленно раство-

рим в воде (1:15), изотоническом растворе натрия хлорида, спирте.

Водные и водно-спиртовые растворы быстро гидролизуются; при нагрева-

нии препарат разрушается. Растворы готовят ex tempore в асептических

условиях.

По строению и механизму действия близок к бензотэфу.

Применяют при гипернефроидном раке почек с метастазами, при

плоскоклеточном раке гортани, при плоской форме лейкоплакии полости

рта и эрозивном хейлите.

Препарат выпускают во флаконах по 40 мг (0,04 г). Непосредственно

перед употреблением растворяют содержимое флакона в 1 мл 95% спирта

и затем добавляют 19 мл стерильного изотонического раствора натрия

хлорида.

Внутривенно вводят взрослому в разовой дозе "W мг через день.

Общую дозу устанавливают индивидуально в зависимости от эффектив-

ности и переносимости. Обычно доза на курс лечения составляет 400-'

600 мг (в отдельных случаях доза может быть увеличена).

Препарат можно вводить также непосредственно в опухоль; для этого

спиртовой раствор (1 мл) разбавляют 10 мл изотонического раствора

хлорида натрия.

Повторные курсы лечения проводят через 3-4 недели после полного

восстановления картины крови,

При плоской форме лейкоплакии полости рта и эрозивном хейлите

применяют фторбензотэф с помощью электрофореза: 40 мг препарата

растворяют сначала в 1 мл 95% спирта, затем добавляют 10 мл изотони-

ческого раствора натрия хлорида. Доза на процедуру-2,5 мл. Курс

лечения - 20-25 сеансов.

Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопока-

зания в основном такие же, как при применении бензотэфа.

форма выпуска: в герметически укупоренных флаконах по 0,04 г

(40 мг).

Хранение; список А. В прохладном месте (не выше 10Ї),

1 СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИЯ

7. ИМИФОС (Imiphosum).

Диэтиленимид 2-метил-тиазолидо-З-фосфорной кислоты;

S

НзС