#2 4 05 2010 Зачем доказательная медицина практикующим врачам От кок к згт технология перехода Всели

30 / StatusPraesens
{Via scientiarum}
StatusPraesens / 31
{Via генетических особенностей или наличия других заболеваний. К перименопаузе, кстати, таких женщин становится особенно много, в связи с чем к аналогам гормонов, применяемым в этот период, предъявляются особые требования.
Естественный прогестерон, обладающий высоким сродством к минерало- кортикоидным рецепторам, относится к числу антагонистов альдостерона и противодействует неблагоприятным эффектам эстрогенов в естественных циклах. У синтетических прогестагенов это влияние выражено в меньшей степени.
За единственным исключением.
Как закалялась сталь
На заре эры гормональной контрацепции все прогестагены были производными 19-нортестостерона. Его андроген- ное происхождение сказывалось на характере воздействия не лучшим образом, поэтому производители стремились максимально снизить дозу, чтобы увести женщину от остаточного андроген- ного эффекта.
Синтез первого чистого прогестагена, норэтистерона (1951 г, ознаменовал этап разработки прогестагенов второго и третьего поколений. Однако и они небыли идеальными андрогенность, хотя и менее выраженная, сохранялась (иногда даже до клинически заметной андро- генизации), страдали также липидный и углеводный обмены.
Ещё одним спорным по результирующему вектору фактором был эти- нильный радикал. С одной стороны, его добавление дало возможность снизить дозу угнетая печёночный цитохром Р, он замедляет метаболизм самого прогестагена. С другой стороны — так ли хорошо для организма нарушать окислительный метаболизм в печени?
И тем не менее большинство доступных на сегодня прогестагенов структурно были связаны с 19-нортестостероном или с 17α-гидроксипрогесте роном. Некоторые из них обладали антиандро- генными свойствами, однако ни один при использовании в клинически приемлемых дозировках) не дерзал проявлять антагонизм к альдостерону, те. антиминералокортикоидные свойства, чем так ценен для женского организма естественный прогестерон.
Так в научном мире сформировалось чёткое понимание, каким же должен быть идеальный прогестаген
— прогеста- ген четвёртого поколения. Его образ складывался в представлениях учёных- мечтателей из таких черт:
не оказывает андрогенного эффекта а лучше пусть обладает
анти
андро- генными свойствами);
метаболически нейтрален;
•
проявляет высокую селективность к прогестагеновым рецепторам (не взаимодействуя с рецепторами эстрогенов и глюкокортикоидов);
не пытается имитировать, даже частично, свойства эстрогенов и глю- кокортикоидов;
не содержит в своей структуре эти-
•
нильного радикала;
подобно естественному прогестерону уравновешивает влияние эстрогенов на систему «ренин–ангиотен- зин–альдостерон».
Поскольку возможности современной фармхимии практически безграничны, начиная с х годов осуществлялся целенаправленный поиск этого идеального вещества. К концу XX века поиски, наконец, увенчались успехом.
В качестве основы был взят давно известный диуретик спиронолактон, который в организме вступает в жёст- кий антагонизм с альдостероном (что, кстати, успешно используется в кардиологии при длительном лечении сердечной недостаточности, когда небольшие дозы спиронолактона продлевают больным жизнь на годы. Производное 17α-спиронолактона,
дроспиренон
, враз сильнее самого спиронолактона в плане антагонизма с альдостероном. Кроме того, дроспиренон умеет конку- рентно связываться с андрогеновыми рецепторами, проявляя умеренные, но стойкие антиандрогенные свойства.
Гестаген действительно оказался очень близким к идеальному. Например, выяснилось, что дроспиренон лучше ле- воноргестрела компенсирует нежелательные эффекты эстрогенов. Причём разница очень заметная на левонор- гестреле женщины поправились в среднем наг, тогда как дроспиренон помог уменьшить весна кг. Холестериновый профиль тоже на дроспиренон реагировал лучше холестерин высокой плотности (антиатерогенный) подрастал на 23% (на левоноргестреле — только на 12%), а низкой плотности (от которого идут все беды) — серьёзно снижался.
Левоноргестрел, кстати, на холестерин низкой плотности не повлиял вообще.
Начиная с 2000 г. дроспиренон входит в качестве прогестагена в состав комбинированных пероральных контрацептивов (в России — «Джес») и средств ЗГТ («Анжелик»).
Где тонко, там и рвётся
По данным российского полномасштабного исследования «Эпоха-АГ» (2003 г, у нас в стране артериальной гипертензией страдает 39% населения. Наибольшая распространённость у людей старше
50 лет. Для женщин Рубиконом становится период перименопаузы.
Наряду со многими полезными качествами эстрогены не дают сосудистой стенке выставлять на поверхность слишком уж большое количество рецепторов к ангиотензину II. Когда при наступлении перименопаузы эстрогены перестают надзирать за этим процессом, рецепторы начинают вольготно экс- прессироваться, и сосудистая стенка реагирует на ангиотензин II гораздо сильнее обычного. С этим (равно как и с прямым увеличением выработки ангиотензина II) связано повышение АД в перименопаузе. Примерно у 30% женщин с жалобами на перименопаузальные проявления выявляется артериальная гипертензия либо высокое нормальное АД (130–139/85–
89 мм рт.ст.), которому, как правило, врачи почему-то не придают должного значения, несмотря на доказанное увеличение сердечно-сосудистого риска в последующем. После 65 лет ту или иную степень артериальной гипертензии находят уже более чему женщин.
Между тем артериальная гипертензия примерно в 4 раза увеличивает у женщин риск сердечно-сосудистых заболеваний. И наоборот, даже незначительное снижение АД сокращает риск возможных сердечно-сосудистых катастроф.
Ангиотензин II и альдостерон из-за воздействия на артериальные сосуды, сердце и почки способствуют прогрессиро- ванию атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и повреждению органов-мишеней, в которых присутствуют минералокортикоидные рецепторы. Кроме того, недавно было доказано, что воздействие альдостерона на эти рецепторы в жировой ткани даёт команду адипоцитам к делению. Это может явиться одной из причин абдоминального/висцерального ожирения уже в пери- ив раннем постменопаузальном периоде.
Перименопауза и постменопауза — именно то время, когда следует использовать любую возможность для предотвращения активации системы «ренин–ангиотензин–
альдостерон». И уж тем более нежелательна стимуляция указанной системы, в том числе ятрогенная Естественный прогестерон относится к числу антагонистов альдостерона и противодействует неблагоприятным эффектам эстрогенов в естественных циклах. У синтетических прогестагенов это влияние выражено в меньшей степени Сабина Степаненко/Фотобанк Лори

32 / StatusPraesens
{Via scientiarum}
StatusPraesens / 33
{Via Именно поэтому акушер-гинеколог обязан учитывать, что назначение женщине в пери- и постменопаузе КОК или средств ЗГТ, содержащих прогестаге- ныне четвёртого поколения, чревато метаболическими сдвигами, повышением АД ив целом риском сердечно-сосу дис- тых заболеваний
7
Контрацепция в перименопаузе
Даже приближаясь к перименопау- зе, женщины сохраняют фертильность. Ежегодный риск наступления беременности у женщин в возрасте 40–44 года составляет, а возрасте 45–49 лет —
2,3%
3
. Прекращение менструаций у женщин моложе 50 лет — тоже не повод успокаиваться. Этих женщин всё равно следует считать потенциально фертильными им нужна эффективная контрацепция в течение 2 лет (либо до достижения ими возраста естественной менопаузы. Преждевременная менопауза для многих женщин приносит и проблемы психологического свойства. Для них КОК вместо ЗГТ может быть хорошим вариантом, поскольку это позволяет психологически соответствовать своим сверстницам. Во всех этих ситуациях оптимальны, конечно, микродозирован- ные комбинированные КОК.
Когда приходит время решать, не пора ли заменить КОК на препарат
ЗГТ, делают перерыв в приёме КОК на
1,5–2 мес. В этот период ждут, не наступит ли самостоятельная менструация, не возникнут ли менопаузальные проявления. Также нужно определить в крови уровень ФСГ, в неясных случаях — дважды. Подробнее см. схему Гормональная контрацепция и ЗГТ. Алгоритм ведения женщины старше 40 лет».
У здоровых некурящих женщин в перименопаузе «Джес» обеспечивает не только высокую контрацептивную надёжность, контроль менструального цикла, защиту костной ткани, но и предупреждает вазомоторные симптомы, нередко появляющиеся в лютеиновую фазу цикла уже в перименопаузе. Благодаря антиминералокортикоид- ному эффекту дроспиренон в составе
«Джеса» препятствует задержке натрия и воды в организме, уменьшает связанные с этим побочные эффекты
(масталгия, увеличение массы тела, а его антиандрогенное влияние купирует проявления относительной гипе- рандрогении (жирная пористая кожа, акне, себорея и др. Комбинация анти- минералокортикоидного и антиандро- генного эффектов определяет его благоприятные метаболические свойства и снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний. Новый режим приёма
(24+4)* продлевает благоприятные эффекты дроспиренона натри дополнительных дня, существенно улучшая переносимость препарата и повышая его приемлемость.
...и после 35 лет
В последние годы научный мир всё сильнее убеждается в том, что основа болезней старения начинает закладываться уже с летнего возраста. А после 45 лет на фоне гормональной перестройки формируются сердечно- сосудистые факторы риска или даже латентные формы сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при наличии неблагоприятной наследственности.
Именно поэтому согласно рекомендациям, представленным в Практическом руководстве Международного общества по менопаузе Программа здоровья для женщин старше 35 лет
(2007 г, желательно, чтобы выбранный метод контрацепции предупреждал развитие остеопороза, сердечно- сосудистых заболеваний, снижал инсулинорезистентность...» у женщин летнего возраста и старше вплоть до наступления менопаузы.
Дроспиренон в составе ЗГТ
Доказано, что эстрогены (как естественные, таки синтетические) хорошо влияют на метаболические процессы в первую очередь на липидный и углеводный обмен) и сердечно-сосудистую систему. Однако поскольку ЗГТ предполагает введение также и гестагенного компонента, тщательный его выбор в составе ЗГТ — ключевой фактор сохранения и, возможно, усиления благоприятных эффектов эстрогенов.
Если прогестаген обладает остаточными андрогенными свойствами, он фактически перечёркивает влияние эстрадиола. Страдает обмен липидов, ухудшается толерантность к глюкозе, возникает предрасположенность к инсу- линорезистентности и гиперинсулин - емии, особенно при длительном применении. Именно поэтому важно ещё раз сделать акцент на том, что назначение прогестагенов не четвёртого поколения
у женщин с риском сердечно-сосудистых заболеваний нежелательно.
Таким образом, основными требованиями, предъявляемыми к современным препаратам для ЗГТ,являются:
низкая доза эстрогена, не активирующая систему «ренин–ангиотен- зин–альдостерон»;
прогестаген, по своим свойствам максимально напоминающий натуральный прогестерон.
На сегодня у нас в России есть единственный препарат ЗГТ, в состав которого входит прогестаген четвёртого поколения Анжелик. Дроспиренон, являясь антагонистом альдостерона, до- казанно снижает частоту сердечно- сосудистых заболеваний и смертность.
Применительно к перименопаузе крайне важны метаболическая ней О режимах применения 24+4 читайте нас. Гормональная контрацепция и ЗГТ Алгоритм ведения женщины старше 40 лет
(В.Н. Прилепская, В.П. Сметник, 2009)
* ЛНГ-ВМС – левоноргестрел-содержащее внутриматочное средство ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания Павел Маркелов

34 / StatusPraesens
{Via scientiarum}
тральность дроспиренона в дозе 2 мг в комбинации с 1 мг эстрадиола, отсутствие отрицательного воздействия на жировой и углеводный обмен и, внекоторой степени, потенцирование положительных эффектов эстрогенов.
Влияние на АД.
В ряде работ Анжелик по влиянию на уровень АД оказывался вполне сравнимым с классическими антигипертензивными средствами На фоне его применения было отмечено значимое снижение уровня АДу женщин с леченной и нелеченной артериальной гипертензией I–II степени как при обычном клиническом измерении АД, таки при более достоверном суточном его мониторировании.
А вот у женщин с нормальным АД Анжелик на его уровень не влиял вообще. Связано это стем, что у женщин с нормальным АД, в отличие от пациенток с артериальной гипертензией, отсутствует исходная активация ренин- ангиотензин-альдосте ро новой системы. (Тем не менее своё прямое профилактическое воздействие Анжелик оказывает, конечно же, независимо от исходного уровня АД.)
Влияние на сердечную мышцу.
В последние годы обсуждается высокая частота у женщин в постменопаузе субклинически протекающих нарушений микроциркуляции в сердечной мышце, которые трудно диагностировать даже при ангиографии. В двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин в постменопаузе со стенокардией сравнивали изменение перфу- зионного резерва поданным ПЭТ на фоне Анжелика или плацебо (6 мес прима. У пациенток, получавших Анжелик, перфузионный резерв заметно увеличивался, тогда как в группе плацебо — уменьшался.
Таким образом, дроспиренон не препятствует благоприятному влиянию эстрадиола на эндотелий и микроциркуля- цию в миокарде, а наоборот, потенцирует его.
Влияние на массу тела Анжелик способствует снижению веса до 1,5 кг уже в течение первого года прима. До недавнего времени это связывали с потерей жидкости в результате подавления задержки жидкости и натрия. Сегодня доказано, что благодаря конкурированию с альдостероном и глюкокор- тикоидами на уровне рецепторов в жировой ткани дроспире- нон напрямую ингибирует дифференциацию преадипоцитов в зрелые адипоциты и предупреждает развитие ожирения
8
Это было подтверждено в недавнем проспективном исследовании с участием здоровых женщин в постменопаузе, у которых приём Анжелика на протяжении 2 лет способствовал статистически значимому снижению массы тела
9
Метаболические эффекты.
Дроспиренон не мешает эстрадиолу благотворно влиять и на липиды крови у женщин, принимающих Анжелик, растёт холестерин ЛПВП и снижается холестерин ЛПНП. Кроме того, снижаются тригли- цериды (по сравнению с монотерапией эстрадиолом)
4,10
«Анжелик» не оказывает негативного влияния и на углеводный обмен. Входе углублённой оценки параметров углеводного обмена Анжелик даже у пациенток с развившимся метаболическим синдромом не ухудшал толерантность к глюкозе и не способствовал развитию инсулинорезистентности.
Дроспиренон — новый прогестаген, сочетающий антимине- ралокортикоидный и антиандрогенный эффекты, по многим параметрам превосходит прогестагены предыдущих поколений. Его появление можно назвать научным прорывом — так много ненужного по сравнению с более ранними прогестаге- нами он потеряли так много полезного приобрёл.
Именно этот прогестаген вошёл в состав низкодозиро- ванных препаратов — гормонального контрацептива «Дже- са» с новым режимом приёма (24+4) и зарегистрированными лечебными эффектами, а также препарата для ЗГТ Анжелика. Последний ценен своими особыми свойствами, поскольку даёт в руки врача новые возможности для снижения риска сердечно-сосудистой патологии и сохранения качества жизни и здоровья женщин в постменопаузе. По сути, действие этих двух препаратов далеко перешагивает обычные ожидания от назначения низкодозированных гормональных контрацептивов и ЗГТ. На данном этапе их можно рассматривать как весьма значимые и приемлемые у женщин в перименопаузе как для контрацепции, таки для заместительной гормонотерапии.
Чтобы научиться уводить женщину от нежелательных воздействий желательных препаратов, КОК и средств для
ЗГТ, медицина прошла долгий путь длиной вполовину столетия от высокодозированных с большим числом побочных эффектов на заре эры контрацепции до низкодозированных с новым составом и минимальными побочными реакциями.
С открытием уникальных свойств дроспиренона мы уверенно вошли в новую эпоху — лечебной контрацепции
и заместительной гормональной терапии.
[ Анжелик по влиянию на уровень АД оказывался вполне сравнимым с классическими антигипертензивными средствами Он значимо снижал уровень АД. Библиографию см. на стр. 86–87.
© Анна Маркова/Фотобанк Лори